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1 药物与药物靶点概述1

1.1什么是药物？1

1.2药物靶点3

1.2.1细胞结构3

1.2.2分子水平的药物靶点4

1.3分子间成键力5

1.3.1静电和离子键5

1.3.2氢键6

1.3.3范德华相互作用8

1.3.4偶极-偶极和离子-偶极相互作用9

1.3.5排斥相互作用9

1.3.6水分子作用和疏水相互作用10

1.4药代动力学问题和药品11

1.5药物的分类11

1.6药物和药品的命名12

A 药物靶点15

2 蛋白质的结构和功能17

2.1蛋白质的一级结构17

2.2蛋白质的二级结构18

2.2.1 α螺旋18

2.2.2 β-折叠18

2.2.3 β-转角18

2.3蛋白质的三级结构19

2.3.1共价键：二硫键21

2.3.2离子和静电键21

2.3.3氢键21

2.3.4范德华和疏水相互作用22

2.3.5成键相互作用的相对重要性23

2.3.6平面肽键的角色23

2.4蛋白质的四级结构23

2.5翻译和翻译后修饰25

2.6蛋白质组学26

2.7蛋白质的功能26

2.7.1结构蛋白27

2.7.2转运蛋白27

2.7.3酶和受体27

2.7.4其他蛋白与蛋白-蛋白相互作用28

3 酶的结构和功能30

3.1酶催化剂30

3.2酶如何降低活化能31

3.3酶的活性位点31

3.4底物结合于活性位点32

3.5酶的催化作用33

3.5.1结合相互作用33

3.5.2酸碱催化34

3.5.3亲核基团34

3.5.4辅酶35

3.5.5酶的命名和分类36

3.5.6基因多态性和酶36

3.6酶的调节36

Box 3.1一氧化氮对酶的外部调控38

3.7同工酶39

3.8酶动力学：米-曼式方程39

4 受体的结构和功能42

4.1受体的作用42

4.2神经递质和激素42

4.3受体类型和亚型45

4.4受体激活45

4.5结合位点如何改变形状45

4.6离子通道受体45

4.6.1基本原理47

4.6.2结构48

4.6.3门控49

4.6.4配体门控和电压门控离子通道49

4.7 G蛋白偶联受体50

4.7.1基本原理50

4.7.2结构51

4.7.3 G蛋白偶联受体中的视紫红质样家族52

4.8激酶偶联受体53

4.8.1基本原理53

4.8.2酪氨酸激酶偶联受体的结构54

4.8.3酪氨酸激酶偶联受体的激活机制54

4.8.4酪氨酸激酶偶联受体55

4.9胞内受体56

4.10受体活性的调控56

4.11基因多态性和受体57

5 受体和信号转导58

5.1 G蛋白偶联受体的信号转导通路58

5.1.1受体配体复合物与G蛋白的相互作用58

5.1.2涉及α亚单位的信号转导通路59

5.2 G蛋白和腺苷酸环化酶的信号转导60

5.2.1经αs亚单位的腺苷酸环化酶的激活60

5.2.2蛋白激酶A的激活60

5.2.3 Gi蛋白61

5.2.4 cAMP的信号级联反应基本要点62

5.2.5 βγ二聚体的作用63

5.2.6磷酸化作用63

5.3 G蛋白和磷脂酶C的信号转导64

5.3.1 G蛋白对磷脂酶C的效应64

5.3.2第二信使——甘油二酯的作用65

5.3.3第二信使——三磷酸肌醇的作用65

5.3.4磷脂酰肌醇二磷酸的再合成66

5.4激酶偶联受体的信号转导67

5.4.1信号蛋白和酶的激活67

5.4.2小G蛋白68

5.4.3经激酶受体鸟苷酸环化酶的激活69

6 核酸的结构和功能71

6.1 DNA的结构71

6.1.1 DNA的一级结构71

6.1.2 DNA的二级结构71

6.1.3 DNA的三级结构74

6.1.4染色质76

6.1.5基因多态性和个体化给药76

6.2核糖核酸和蛋白质合成76

6.2.1 RNA的结构76

6.2.2转录和翻译77

6.2.3小核RNA79

6.3遗传病80

6.4分子生物学和基因工程81

B 药效学和药动学85

7 酶药物靶点87

7.1作用于酶活性位点的抑制剂87

7.1.1可逆型抑制剂87

Box 7.1防冻剂中毒的治疗88

7.1.2不可逆型抑制剂89

7.2作用于变构结合位点的抑制剂89

Box 7.2用于肥胖治疗的不可逆型抑制剂90

7.3非竞争性抑制剂90

7.4过渡态类似物：肾素抑制剂91

7.5酶自杀性底物92

Box 7.3自杀性底物94

7.6抑制剂的同工酶选择性94

Box 7.4设计具有同工酶选择性的药物95

7.7酶抑制剂的医学用途95

7.7.1抗微生物的酶抑制剂95

7.7.2抗病毒的酶抑制剂96

7.7.3抗机体自身酶的酶抑制剂96

Box 7.5毒素对酶的作用97

7.8酶动力学98

7.8.1 Lineweaver-Burk曲线98

7.8.2抑制剂的比较99

8 受体药物靶点101

8.1简介101

8.2激动剂的设计101

8.2.1结合基团101

8.2.2结合基团的位置102

8.2.3大小和形状104

8.2.4药效学和药动学104

8.2.5激动剂的例子104

8.2.6别构调控剂105

8.3拮抗剂的设计105

8.3.1作用于结合位点的拮抗剂105

Box 8.1作为分子标记物的拮抗剂107

Box 8.2雌激素和雌激素受体108

8.3.2作用于结合位点外的拮抗剂110

8.4部分激动剂110

8.5反激动剂111

8.6脱敏和增敏111

8.7耐受与依赖113

8.8受体类型与亚型113

8.9亲和力，效力和效能115

9 核酸药物靶点119

9.1作用于DNA的插入型药物119

9.2拓扑异构酶位置：非插入型121

9.3烷化剂和金属试剂123

9.3.1氮芥123

9.3.2亚硝基脲124

9.3.3白消安125

9.3.4顺铂125

9.3.5达卡巴嗪和丙卡巴肼126

9.3.6丝裂霉素C127

9.4链剪切剂128

9.5链终止剂129

9.6基因转录的控制130

9.7作用于RNA的药物131

9.7.1结合于核糖体的药物131

9.7.2反义核酸疗法131

10 其他药物靶点135

10.1作为药物靶点的转运蛋白135

10.2作为药物靶点的结构蛋白135

10.2.1作为药物靶点的病毒结构蛋白135

10.2.2作为药物靶点的微管蛋白135

Box 10.1作用于转运蛋白的抗抑郁药物136

10.3作为药物靶点的生物合成原料138

10.4作为药物靶点的生物合成过程：链终止剂139

10.5蛋白-蛋白相互作用139

Box 10.2靶向转录因子辅激活物140

10.6作为药物靶点的脂质143

10.6.1隧道分子144

10.6.2离子泵146

10.7作为药物靶点的糖类147

10.7.1糖组学147

10.7.2抗原和抗体148

Box 10.3鞘糖脂149

11 药代动力学和相关专题152

11.1药效学与药代动力学152

11.2药物吸收152

11.3药物分布154

11.3.1血供周围的分布154

11.3.2组织分布154

11.3.3细胞分布155

11.3.4其他分布因素155

11.3.5血脑屏障155

11.3.6胎盘屏障155

11.3.7药物-药物相互作用156

11.4药物代谢156

11.4.1 Ⅰ相和Ⅱ相代谢156

11.4.2细胞色素P450酶催化的Ⅰ相代谢157

11.4.3含黄素单氧化酶催化的Ⅰ相代谢160

11.4.4其他酶催化的Ⅰ相代谢160

11.4.5 Ⅱ相代谢160

11.4.6代谢稳定性163

11.4.7首过效应164

11.5药物排泄166

11.6给药途径167

11.6.1口服给药167

11.6.2黏膜吸收168

11.6.3直肠给药168

11.6.4局部给药168

11.6.5吸入168

11.6.6注射169

11.6.7植入169

11.7给药剂量170

11.7.1半衰期171

11.7.2稳态浓度171

11.7.3药物耐受171

11.7.4生物利用度172

11.8剂型172

11.9药物递送172

案例分析：肾素177

C 药物发现、设计和开发187

12 药物设计的先导物的发现187

12.1选择一种疾病187

12.2选择一个药物靶点187

12.2.1药物靶点187

12.2.2发现药物靶点188

Box 12.1新发现的靶点：细胞凋亡蛋白酶189

12.2.3种群间的靶点特异性和选择性189

12.2.4体内的靶点特异性和选择性190

12.2.5靶向作用于特定器官和组织的药物190

12.2.6缺陷190

Box 12.2选择靶点的瓶颈191

12.2.7多靶点药物191

Box 12.3潜在毒性的早期测试192

12.3确定生物测定方法192

12.3.1生物测定方法的选择193

12.3.2体外测试193

12.3.3体内测试194

12.3.4测试效度194

12.3.5高通量筛选194

12.3.6 NMR筛选195

12.3.7亲和力筛选195

12.3.8表面等离子共振196

12.3.9闪烁亲近分析（SPA）196

12.3.10等温滴定量热法（ITC）196

12.3.11虚拟筛选197

12.4发现先导化合物197

12.4.1筛选天然产物199

12.4.2医药民俗200

12.4.3筛选合成化合物库200

12.4.4已有药物202

12.4.5从天然配体或调控子出发202

Box 12.4副作用的选择性优化204

Box 12.5天然配体作为先导化合物204

12.4.6组合和平行合成204

12.4.7计算机辅助先导化合物设计205

12.4.8偶然发现和有准备者205

Box 12.6偶然发现的例子206

12.4.9计算机筛选结构数据库206

12.4.10基于片断的先导发现207

Box 12.7利用NMR光谱发现先导化合物208

Box 12.8虚拟点击化学209

12.5分离和提纯209

12.6结构确证209

12.7草药医学210

13 药物设计的优化靶点相互作用212

13.1构效关系212

13.1.1乙醇和苯酚的结合作用213

13.1.2芳环的结合作用214

13.1.3烯烃的结合作用215

13.1.4酮和醛的结合作用215

13.1.5胺的结合作用215

13.1.6酰胺的结合作用216

13.1.7季铵盐的结合作用218

13.1.8羧酸的结合作用218

13.1.9酯的结合作用218

13.1.10烷基卤和芳卤的结合作用219

13.1.11硫醇和硫酯的结合作用220

13.1.12其他官能团的结合作用220

13.1.13烷基和碳骨架的结合作用220

13.1.14杂环的结合作用220

13.1.15电子等排222

13.1.16测试步骤222

13.2药效团的确证223

13.3药物优化的药物设计策略225

13.3.1取代基变换225

13.3.2结构延伸227

Box 13.1延伸策略的使用228

13.3.3链延长/缩短228

13.3.4扩环/缩环228

13.3.5环变换229

13.3.6环融合230

13.3.7电子等排和生物电子等排230

13.3.8结构简化232

Box 13.2简化233

13.3.9结构的刚性化234

Box 13.3药物设计中的刚化策略236

13.3.10构象限制237

13.3.11基于结构的药物设计和分子模拟237

13.3.12 NMR药物设计238

13.3.13运气和灵感238

Box 13.4运气239

14 药物设计的优化进入靶点能力242

14.1优化疏水/亲水性质242

14.1.1变换烷基与酰基取代基以改变极性243

14.1.2变换极性官能团以改变极性243

14.1.3变换N-烷基取代基以改变pK a244

14.1.4变换芳基取代基以改变pK a244

14.1.5生物电子等排变成极性基团244

Box 14.1使用生物电子等排增加吸收245

14.2增加药物抗化学和酶降解的能力245

14.2.1位阻效应245

14.2.2生物电子等排体的电子效应245

14.2.3代谢阻滞246

14.2.4易代谢基团的移除或替换246

14.2.5基团变换247

14.2.6环变换和取代247

14.3使药物更易代谢248

14.3.1引入易代谢基团249

14.3.2自降解药物249

Box 14.2降低药物的寿命249

14.4靶向药物250

14.4.1肿瘤细胞靶向：“搜索和破坏”药物250

14.4.2胃肠道感染靶向251

14.4.3外周靶向而非中枢神经系统靶向251

14.5降低毒性251

14.6前药251

14.6.1提高膜透性252

Box 14.3前药中变换酯基253

14.6.2延长药物活性254

14.6.3掩盖药物毒性和副作用255

14.6.4降低水溶性255

14.6.5提高水溶性256

Box 14.5提高水溶性256

14.6.6靶向前药256

14.6.7提高化学稳定性257

14.6.8外部效应激活的前药（安眠药）257

14.7药物联用258

14.7.1“哨兵”药物258

14.7.2将药物的活性范围局限化259

14.7.3增加吸收259

14.8内源性化合物作为药物259

14.8.1神经递质259

14.8.2天然激素，肽和蛋白质作为药物260

14.8.3抗体作为药物261

14.9药物设计中的肽和肽模拟物262

14.9.1肽模拟物262

14.9.2肽类药物264

14.10寡核苷酸药物264

15 使药物进入市场268

15.1临床前和临床试验268

15.1.1毒性测试268

15.1.2药物代谢研究270

Box 15.1药物代谢研究与药物设计270

15.1.3药理，药剂和稳定性试验271

15.1.4临床试验271

15.2专利和法规事务274

15.2.1专利274

15.2.2法规事务276

15.3化学和工艺研究278

15.3.1化学研究278

Box 15.2艾巴佐坦的合成279

15.3.2工艺研究279

15.3.3候选药物的选择280

Box 15.3 ICI D7114的合成280

15.3.4天然产物281

案例2：ACE抑制剂的设计285

案例3：青蒿素及相关抗疟药物292

案例4：奥沙尼喹的设计298

D 重要工具305

16 组合和平行合成307

16.1药物化学中的组合和平行合成307

16.2固相技术308

16.2.1固相载体308

16.2.2锚/连接臂310

16.2.3保护基团和合成策略311

16.3组合合成中的混合与拆分方法312

16.4活性化合物的结构确证313

16.4.1标记313

16.4.2光刻法315

16.5组合合成举例316

16.6动态组合合成318

Box 16.1万古霉素二聚体的动态组合合成319

16.7规划和设计组合合成320

16.7.1“蜘蛛样”骨架320

16.7.2设计类药分子321

16.7.3骨架321

Box 16.2骨架举例322

16.7.4取代基变换323

16.7.5设计用于先导优化的化合物库323

16.7.6计算机设计的化合物库323

16.8活性测试323

16.8.1高通量筛选323

16.8.2 “on bead”或“off bead”筛选324

16.9平行合成324

16.9.1固相萃取325

16.9.2液相有机合成中树脂的使用326

16.9.3固相载体上的反应物：捕捉与释放327

16.9.4微波技术328

16.9.5平行合成中的微流体329

17 药物化学中的计算机应用332

17.1分子和量子力学332

17.1.1分子力学332

17.1.2量子力学332

17.1.3方法的选择333

17.2描绘化学结构333

17.3三维结构333

17.4能量优化334

Box 17.1阿朴吗啡的能量优化334

17.5观察分子的三维结构335

17.6分子尺寸335

17.7分子性质336

17.7.1部分电荷336

17.7.2分子静电势337

17.7.3分子轨道338

Box 17.2 HOMO和LUMO轨道的研究339

17.7.4光谱跃迁339

17.7.5利用格点测量分子性质339

17.8构象分析341

17.8.1局部和全局能量优化341

17.8.2分子动力学341

17.8.3逐步键旋转342

Box 17.3通过分子动力学寻找环结构的构象343

17.8.4蒙特卡罗和模拟退火方法343

17.8.5遗传和进化算法345

17.9结构比较和叠合346

17.10确证活性构象347

17.10.1 X射线晶体衍射347

17.10.2刚性和非刚性配体的比较348

Box 17.4活性构象的确证348

17.11 3D药效团确证350

17.11.1 X射线晶体衍射350

17.11.2活性化合物的结构比较350

17.11.3药效团的自动确证350

17.12对接352

17.12.1手动对接352

17.12.2自动对接352

17.12.3定义结合位点的分子表面352

17.12.4基于形状互补的刚性对接353

17.12.5对接程序的格点356

17.12.6给予氢键基团比对的刚性对接356

17.12.7柔性配体的刚性对接：FLOG算法357

17.12.8柔性配体的对接：定位和生长程序357

17.12.9柔性配体的对接：模拟退火和遗传算法361

17.13自动筛选数据库寻找先导化合物362

17.14蛋白质映射362

17.14.1构建蛋白质模型：同源模建362

17.14.2构建结合位点：假想的仿真受体363

Box 17.5构建受体图形364

17.15从头设计365

17.15.1从头设计的基本原理365

17.15.2自动从头设计366

17.16规划组合合成373

17.17数据库处理374

18 定量构效关系QSAR377

18.1图形和方程377

18.2物理化学性质378

18.2.1疏水性379

Box 18.1改变logP以消除中枢神经系统副作用381

18.2.2电子效应382

Box 18.2二乙基苯基磷酸盐的杀虫活性384

18.2.3立体效应384

18.2.4其他物理化学参数385

18.3 Hansch方程385

Box 18.3抗疟药物的Hansch方程386

18.4 Craig图形387

18.5 Topliss流程388

18.6生物电子等排390

18.7 Free-Wilson方法390

18.8规划QSAR研究391

18.9案例分析391

18.10三维定量构效关系394

18.10.1定义立体场和静电场394

18.10.2将形状和电子分布与生物活性相关联395

18.10.3 CoMFA与传统QSAR相比的优势397

18.10.4 CoMFA的问题397

18.10.5其他的3D QSAR方法398

18.10.6案例分析：微管聚合抑制剂400

案例5：嘧啶合成酶抑制剂的设计403

案例6：作为抗焦虑的5-羟色胺拮抗剂的设计407

E 药物化学专题419

19 抗生素421

19.1抗生素历史421

19.2细菌423

19.3抗生素的作用机理423

19.4干扰细胞代谢的抗生素（抗代谢物）424

19.4.1磺胺类抗生素424

Box 19.1具有诱导毒性的磺胺类似物425

Box 19.2肠道感染的治疗426

19.4.2其他抗代谢物428

19.5抑制细胞壁合成的抗生素429

19.5.1青霉素429

Box 19.3苄青霉素和苯氧甲基青霉素的临床应用431

Box 19.4绿脓杆菌434

Box 19.5异噁唑基青霉素440

Box 19.6抗β内酰胺酶青霉素440

Box 19.7氨苄青霉素前药442

Box 19.8广谱青霉素的临床性质444

19.5.2头孢菌素444

Box 19.9 3-甲基头孢菌素的合成448

Box 19.10头孢菌素的临床性质450

19.5.3.其他β内酰胺类抗生素450

19.5.4 β内酰胺酶抑制剂451

Box 19.11多种β内酰胺酶抑制剂的临床应用452

19.5.5其他作用于细菌细胞壁合成的药物454

Box 19.12环丝氨酸、杆菌肽和万古霉素临床性质458

19.6作用于细胞膜的抗生素459

19.6.1缬氨霉素和短杆菌肽459

19.6.2多黏菌素B459

19.6.3杀手纳米管459

19.6.4环脂肽类459

Box 19.13作用于细胞膜药物的临床应用460

19.7阻碍蛋白质合成的抗生素460

19.7.1氨基糖苷类460

Box 19.14氨基糖苷类药物的临床应用462

19.7.2四环素类462

19.7.3氯霉素462

19.7.4大环内脂类462

19.7.5林可酰胺类463

19.7.6链霉杀阳菌素464

19.7.7唑烷酮类464

Box 19.16大环内脂类、林可酰胺类、链霉杀阳菌素和唑烷酮类的临床应用465

19.8作用于核酸转录和复制的药物465

19.8.1喹诺酮类和氟喹诺酮类466

Box 19.17环丙米特466

Box 19.18喹诺酮类和氟喹诺酮类药物的临床性质467

19.8.2氨吖啶467

19.8.3利福霉素468

19.8.4硝基咪唑类和呋喃妥英类468

19.9其他药物468

Box 19.19利福霉素和其他药物的临床性质469

19.10抗药性469

19.10.1由突变引起的抗药性470

19.10.2基因转移引起的抗药性470

19.10.3引起抗药性的其他因素470

19.10.4前景471

Box 19.20抗寄生虫药物473

20 抗病毒药475

20.1病毒与病毒性疾病475

20.2病毒的结构475

20.3病毒的生命周期476

20.4疫苗477

20.5抗病毒药的基本原理478

20.6抗DNA病毒的抗病毒药物479

20.6.1病毒DNA聚合酶抑制剂479

Box 20.1病毒DNA聚合酶抑制剂的临床性质482

20.6.2微管蛋白聚合酶抑制剂482

20.6.3反义治疗482

20.7抗RNA病毒药物：HIV483

20.7.1 HIV的结构和生命周期483

20.7.2针对HIV的抗病毒治疗484

Box 20.2抗HIV药物的临床应用485

20.7.3病毒逆转录抑制剂485

20.7.4蛋白酶抑制剂487

Box 20.3逆转录酶抑制剂的临床应用488

20.7.5其他靶点抑制剂500

Box 20.4蛋白酶抑制剂的临床应用501

20.8作用于RNA病毒的抗病毒药物：流感病毒503

20.8.1流感病毒的结构和生命周期503

20.8.2离子通道阻滞剂：金刚烷胺505

20.9抗RNA病毒药物：感冒病毒514

20.10广谱抗病毒药物514

20.10.1作用于三磷酸胞苷的药物515

20.10.2作用于S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的药物516

20.10.3病毒唑516

20.10.4干扰素516

20.10.5抗体和核酶516

20.11生物恐怖主义和天花517

21 抗肿瘤药519

21.1肿瘤概要519

21.1.1定义519

21.1.2肿瘤致病因素519

21.1.3遗传因素：原癌基因和抑癌基因519

21.1.4异常信号转导通路520

21.1.5生长抑制信号的无反应性521

21.1.6细胞周期调节的异常521

21.1.7凋亡和p53蛋白522

21.1.8端粒酶524

21.1.9血管再生525

21.1.10组织浸润与转移526

21.1.11癌症治疗526

21.1.12抗药性528

21.2直接作用于核酸的药物529

21.2.1插入剂529

Box 21.1插入剂的临床应用530

21.2.2抑制DNA拓扑异构酶的非插入剂531

Box 21.2抑制DNA拓扑异构酶的非插入剂的临床性质531

21.2.3烷基化和金属化药物532

Box 21.3烷基化和金属化药物的临床性质534

21.2.4链式剪切剂535

21.2.5反义治疗535

21.3作用于酶的药物：抗代谢物535

21.3.1二氢叶酸还原酶抑制剂535

21.3.2胸苷酸合成酶抑制剂536

Box 21.4抗代谢物的临床应用538

21.3.3核苷酸还原酶抑制剂538

21.3.4腺苷脱氨酶抑制剂539

21.3.5 DNA聚合酶抑制剂539

21.3.6嘌呤拮抗剂540

21.4激素疗法540

21.4.1糖皮质激素，雌激素，孕激素和雄激素540

21.4.2黄体生成素释放激素激动剂541

21.4.3抗雌激素药物541

21.4.4抗雄激素药物542

21.4.5芳香化酶抑制剂542

21.5作用于结构蛋白的药物543

Box 21.5激素疗法的临床应用544

21.5.1抑制微管蛋白聚合的药物544

21.5.2抑制微管解聚的药物546

Box 21.6作用于结构蛋白的药物的临床应用547

21.6信号通路抑制剂547

21.6.1法尼基转移酶和Ras蛋白的抑制547

Box 21.7非肽类法尼基转移酶抑制剂的研发551

21.6.2蛋白激酶抑制剂551

Box 21.8吉非替尼及其类似物的合成554

Box 21.9伊马替尼及其类似物的合成556

Box 21.10索拉非尼的设计561

Box 21.11激酶抑制剂的临床应用562

21.7其他酶抑制剂563

21.7.1基质金属蛋白酶抑制剂563

21.7.2环氧化酶2抑制剂565

21.7.3蛋白酶体抑制剂565

21.7.4组胺去乙酰化酶抑制剂566

21.7.5其他酶靶点566

21.8其他抗肿瘤药物567

21.8.1合成药物567

21.8.2天然产物568

21.8.3蛋白疗法569

21.8.4对转录因子-辅激活物相互作用的调控569

21.9抗体，抗体缀合与基因治疗570

21.9.1单克隆抗体570

Box 21.12抗体和抗体-药物缀合的临床应用570

21.9.2抗体-药物缀合571

21.9.3抗体导向酶前药疗法（ADEPT）572

Box 21.13吉妥单抗：抗体-药物缀合物573

21.9.4抗体导向酶前药疗法574

21.9.5基因导向酶前药疗法574

21.9.6基因治疗的其他形式575

21.10光能疗法575

22 拟胆碱能药物，抗胆碱能药物和抗胆碱酯酶药物579

22.1外周神经系统579

22.2外周神经系统的运动神经580

22.2.1躯体运动神经580

22.2.2自主运动神经581

22.2.3肠系统581

22.3神经递质581

22.4外周神经系统的作用582

22.5胆碱能系统582

22.5.1胆碱能信号系统582

22.5.2突触前控制系统583

22.5.3共递质583

22.6胆碱能受体的激动剂584

22.7乙酰胆碱：结构，构效关系和受体结合585

22.8乙酰胆碱的不稳定性587

22.9乙酰胆碱类似物的设计587

22.9.1立体效应587

22.9.2电子效应588

22.9.3结合立体效应和电子效应589

22.10胆碱能激动剂的临床应用589

22.10.1毒蕈碱型激动剂589

22.10.2烟碱型激动剂589

22.11毒蕈碱型胆碱能受体的拮抗剂590

22.11.1毒蕈碱型胆碱能拮抗剂的作用和应用590

22.11.2毒蕈碱型拮抗剂590

Box 22.1光亲和标记593

22.12烟碱型胆碱能受体的拮抗剂594

22.12.1烟碱型拮抗剂的应用594

22.12.2烟碱型拮抗剂594

22.13受体结构598

22.14抗胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶599

22.14.1抗胆碱酯酶的作用599

22.14.2乙酰胆碱酯酶的结构599

22.14.3乙酰胆碱酯酶的活性位点599

22.15抗胆碱酯酶药物601

22.15.1氨基甲酸盐601

22.15.2有机磷酸酯类化合物603

22.16解磷定：有机磷酸酯类解毒药605

22.17作为“智慧药物”的抗胆碱酯酶药物606

Box 22.2苔藓607

23 药物对肾上腺素神经系统的作用609

23.1肾上腺素神经系统609

23.1.1周围神经系统609

23.1.2中枢神经系统609

23.2肾上腺素受体609

23.2.1肾上腺素受体的类型609

23.2.2肾上腺素受体的分布610

Box 23.1肾上腺素药物的临床应用611

23.3肾上腺素受体的内源性激动剂611

23.4儿茶酚胺的生物合成612

23.5儿茶酚胺的生物代谢612

23.6神经传递612

23.6.1神经传递的过程612

23.6.2共递质613

23.6.3突触前受体及其控制614

23.7药物靶点614

23.8肾上腺素结合位点615

23.9构效关系615

23.9.1儿茶酚胺的重要结合基团616

23.9.2 α和β肾上腺素受体的选择性617

23.10肾上腺素激动剂617

23.10.1肾上腺素激动剂617

23.10.2 α1-，α2-， β1和β3-激动剂618

23.10.3 β2-激动剂及哮喘的治疗619

Box 23.2柳丁氨醇的合成620

23.11肾上腺素受体拮抗剂620

23.11.1 α/β阻滞剂620

23.11.2 α阻滞剂621

23.11.2作为心血管药物的β阻滞剂623

Box 23.3芳氧丙醇胺类的合成623

Box 23.4 β阻滞剂的临床应用626

23.12其他影响肾上腺素传递的药物626

23.12.1影响肾上腺素生物合成的药物627

23.12.2阻滞去甲肾上腺素摄取入囊泡的药物627

23.12.3囊泡对去甲肾上腺素的释放627

23.12.4突触前神经细胞对去甲肾上腺素再摄取的抑制剂629

23.12.5代谢酶的抑制630

23.12.6 α2-肾上腺素受体的拮抗剂632

24 阿片类镇痛药632

24.1阿片的历史633

24.2活性原则：吗啡633

24.2.1吗啡的分离633

24.2.2构效关系634

Box 24.1吗啡的临床应用634

24.3构效关系636

24.4吗啡的分子靶点：阿片受体636

24.5吗啡：药效学和药动学638

24.6吗啡的类似物638

24.6.1取代基的变化639

Box 24.2 N-烷基化吗啡类似物的合成639

24.6.2药物的延伸640

24.6.3药物简化或剖裂644

24.6.4刚化644

Box 24.3作为止泻剂的阿片类药物645

Box 24.4东罂粟碱的合成646

24.7激动剂和拮抗剂648

24.8内源性阿片肽和阿片样物质648

24.8.1内源性阿片肽649

Box 24.5阿片样物质及其对阿片受体作用的比较649

24.8.2脑啡肽的类似物650

24.8.3肽酶的阻滞剂650

24.8.4内源性吗啡651

24.9展望653

25 抗溃疡药物653

25.1消化性溃疡653

25.1.1定义653

25.1.2病因653

25.1.3治疗653

25.1.4胃酸的释放654

25.2 H2拮抗剂655

25.2.1组胺和组胺受体656

25.2.2先导化合物的寻找659

25.2.3先导化合物的开发：螯合剂键合理论660

25.2.4从部分激动剂到拮抗剂：丁咪胺的开发661

25.2.5甲硫咪胺的开发664

25.2.6甲氰咪胍的开发665

25.2.7甲氰咪胍666

Box 25.1甲氰咪胍的合成667

25.2.8甲氰咪胍类似物的进一步研究670

25.2.9新一代的H2拮抗剂672

25.2.10 H1和H2拮抗剂的比较673

25.2.11 H2受体和H2受体拮抗剂673

25.3质子泵抑制剂673

25.3.1壁细胞及其质子泵674

25.3.2质子泵抑制剂675

25.3.3抑制机理676

25.3.4质子泵抑制剂的代谢676

25.3.5奥美拉唑和索美拉唑的设计679

25.3.6其他质子泵抑制剂679

25.4幽门螺旋杆菌和抗菌药物的应用680

25.4.1治疗680

25.5传统药物和草本药物681

案例研究7：目前对抗抑郁药物的研究683

附录1 重要氨基酸689

附录2 标准基因编码690

附录3 QSAR的统计数据691

附录4 神经的作用694

附录5 微生物698

附录6 药物及其商品名700

词汇表707

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