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第一章 有毒中药研究的思路与实践1

第一节 有毒中药研究的背景1

一、有毒中药的研究已成为中药进入国际医药市场必须解决的关键问题1

二、有毒中药附子、川乌、草乌的安全性研究具有明显的示范意义2

三、有毒中药附子、川乌、草乌的安全性研究对中医药学术发展具有促进作用2

第二节 有毒中药研究的概况3

一、有毒中药的基本特点3

（一）毒性成分复杂3

（二）毒性表现多样3

（三）毒性可以控制3

二、有毒中药的研究简史3

第三节 影响有毒中药的因素5

一、药物因素5

（一）品种5

（二）产地5

（三）炮制6

（四）制剂6

二、机体因素6

（一）物种差异6

（二）个体差异6

（三）机体状态6

三、临床应用7

（一）依法应用7

（二）辨证使用7

（三）合理配伍7

（四）剂量疗程8

（五）用法恰当8

（六）中西合用9

第四节 有毒中药的研究思路9

一、毒性物质基础9

（一）有机类毒性物质9

（二）无机类毒性物质9

二、毒作用机制10

三、控毒方法10

（一）选用正品药材，控制毒性11

（二）依法炮制，控制毒性11

（三）对证用药，控制毒性11

（四）合理配伍，控制毒性11

（五）掌握煎服方法，控制毒性11

第五节 附子、川乌、草乌研究的实践12

一、毒性物质基础研究12

（一）建立乌头类有毒中药的标准提取物12

（二）建立乌头类有毒中药的化学库指纹谱12

（三）采用量子化学分析乌头类有毒中药毒性成分的热力学性质12

二、毒作用机制研究12

（一）基础毒性研究13

（二）毒机制研究13

（三）毒代动力学研究15

三、控毒方法体系研究16

（一）选用正品药材，控制毒性16

（二）依法炮制，控制毒性16

（三）对证用药，控制毒性16

（四）合理配伍，控制毒性17

（五）延长煎煮时间，控制毒性17

第二章 有毒中药附子、川乌、草乌的毒性物质基础研究18

第一节 品种研究18

一、遗传物质18

（一）乌头属植物亚属、组的体系划分18

（二）乌头属植物的细胞学研究18

（三）乌头属植物的生物学研究19

（四）乌头属植物遗传分化和遗传多样性研究20

二、化学物质20

第二节 标准提取物研究20

一、提取工艺20

（一）附子标准提取物的制备20

（二）川乌标准提取物的制备21

（三）草乌标准提取物的制备21

（四）草乌叶标准提取物的制备21

二、质量控制21

（一）附子标准提取物的质量控制21

（二）川乌标准提取物的质量控制22

（三）草乌标准提取物的质量控制23

（四）草乌叶标准提取物的质量控制24

第三节 化学库研究24

一、生物碱24

（一）概述24

（二）C19型二萜生物碱25

二、多糖34

三、其他成分35

第四节 指纹谱研究36

一、高效液相色谱法36

（一）附子高效液相指纹图谱37

（二）川乌高效液相指纹图谱研究40

（三）草乌高效液相指纹图谱研究41

二、薄层色谱法42

（一）供试品溶液的制备43

（二）薄层色谱扫描图谱43

（三）薄层扫描结果个体分析43

三、毛细管电泳法45

（一）电泳条件46

（二）供试品溶液的制备46

（三）测定方法46

（四）结果分析46

四、气相色谱法46

五、紫外光谱法47

六、红外光谱法48

（一）生川乌、生草乌、生附片的红外光谱比较48

（二）生附片、白附片、黑顺片的红外光谱比较49

（三）生川乌和制川乌的红外光谱比较50

第五节 构效关系研究51

一、药物活性构效关系51

（一）乌头属生物碱镇痛活性的构效关系51

（二）乌头属生物碱局部麻醉活性的构效关系51

（三）乌头属生物碱抗炎活性的构效关系51

二、药物毒性构效关系52

三、计算机辅助药物设计在二萜类生物碱研究中的运用53

第三章 有毒中药附子、川乌、草乌的基础毒性研究62

第一节 急性毒性试验62

一、附子63

（一）生附子标准提取物急性毒性试验63

（二）白附片标准提取物急性毒性试验64

（三）黑顺片标准提取物急性毒性试验64

（四）附子组分急性毒性试验65

二、川乌66

（一）生川乌标准提取物急性毒性试验66

（二）制川乌标准提取物急性毒性试验67

三、草乌68

（一）生草乌标准提取物急性毒性试验68

（二）制草乌标准提取物急性毒性试验69

（三）制草乌总生物碱急性毒性试验69

第二节 长期毒性试验70

一、附子70

（一）生附子3个月长期毒性试验70

（二）附子炮制品6个月长期毒性试验77

二、川乌85

（一）生川乌3个月长期毒性试验85

（二）制川乌6个月长期毒性试验92

三、草乌100

（一）生草乌3个月长期毒性试验100

（二）制草乌6个月长期毒性试验106

第三节 特殊毒性试验114

一、致突变试验114

（一）骨髓微核试验114

（二）Ames试验115

（三）CHL细胞染色体畸变试验118

（四）彗星试验121

二、生殖毒性试验122

（一）一般生殖毒性试验122

（二）致畸敏感期生殖毒性试验124

（三）围生期生殖毒性试验126

第四节 安全药理学试验130

一、精神神经系统130

（一）生附子急性神经毒性试验131

（二）生草乌急性神经毒性试验132

（三）生川乌反复给药神经毒性试验133

（四）生草乌反复给药大鼠神经毒性试验134

二、呼吸系统136

（一）生附子呼吸系统毒性试验136

（二）生草乌呼吸系统毒性试验136

三、心血管系统137

第四章 有毒中药附子、川乌、草乌的毒作用机制研究139

第一节 靶器官毒性机制140

一、心脏毒性140

（一）小鼠急性心脏毒性试验140

（二）大鼠急性心脏毒性试验141

第二节 细胞毒性机制143

一、心肌细胞毒性143

（一）乌头碱对心肌细胞毒性的作用机制和时－量－毒关系研究143

（二）附子双酯型生物碱对心肌细胞膜受体和能量代谢作用机制的研究147

二、神经细胞毒性149

（一）生附子、生川乌、生草乌对大鼠海马神经元毒性试验150

（二）乌头碱对大脑皮质神经元毒作用机制研究150

三、结肠间质细胞毒性机制153

（一）小鼠结肠ICC培养方法的建立及生长对数期的确定153

（二）乌头碱对结肠ICC毒性作用浓度和时间的确定153

（三）乌头碱对结肠ICC形态、生物膜、内环境和能量代谢的影响154

四、生殖细胞毒性机制155

（一）睾丸支持细胞毒性156

（二）睾丸间质细胞毒性156

（三）卵巢颗粒细胞毒性156

（四）黄体细胞毒性157

五、肺成纤维细胞毒性机制158

第三节 基因组学毒性机制158

一、急性毒性研究158

（一）生附子、生川乌、生草乌mRNA质检和质控结果159

（二）生附子、生川乌、生草乌芯片比较数据基因GO分类159

（三）生附子、生川乌、生草乌Pathway通路统计结果160

（四）生附子、生川乌、生草乌急性毒性全基因表达谱芯片数据聚类165

二、长期毒性研究165

三、阳性基因的PCR验证166

第四节 毒代动力学研究167

一、吸收167

（一）乌头碱在大鼠体内的毒代动力学研究167

（二）新乌头碱在大鼠体内的毒代动力学研究169

（三）次乌头碱在大鼠体内的毒代动力学研究169

（四）附子总生物碱口服给药的毒代动力学研究170

（五）附子总生物碱的胃肠吸收机制研究173

二、分布178

三、代谢179

（一）乌头碱179

（二）新乌头碱181

（三）次乌头碱182

四、排泄182

（一）方法学建立和尿液、胆汁样品的测定方法182

（二）胆汁及尿液中乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的排泄检测183

第五章 有毒中药附子、川乌、草乌的控毒方法体系研究186

第一节 选用正品药材，控制毒性187

一、品系不同，毒性强度有差异187

二、产地不同，毒性大小有差别187

（一）附子产地不同，毒性大小有差别187

（二）制川乌产地不同，毒性大小有差别189

第二节 依法炮制，控制毒性189

一、炮制工艺190

（一）附子190

（二）川乌197

（三）草乌200

二、炮制辅料204

第三节 对证用药，控制毒性206

一、对证短期用药的毒效关系研究207

（一）治疗脾阳虚模型的毒效关系研究207

（二）治疗心阳虚模型的毒效关系研究213

（三）治疗肾阳虚模型的毒效关系研究215

（四）治疗炎症模型的毒效关系研究222

（五）治疗痛证模型的毒效关系研究230

二、对证长期用药的毒效关系研究238

（一）治疗虚寒证的毒效关系研究238

（二）治疗痹证的毒效关系研究251

第四节 合理配伍，控制毒性284

一、饮片配伍285

（一）附子干姜饮片配伍的毒效关系研究285

（二）附子大黄饮片配伍的毒效关系研究297

（三）附子甘草饮片配伍的毒效关系研究307

（四）附子人参饮片配伍的毒效关系研究323

（五）川乌白芍饮片配伍的毒效关系研究328

（六）草乌白芍饮片配伍的毒效关系研究343

二、组分配伍353

（一）附子各组分配伍的毒效关系研究353

（二）附子与干姜组分配伍的毒效关系研究363

（三）附子与大黄组分配伍的毒效关系研究371

（四）附子与甘草组分配伍的毒效关系研究383

（五）附子与人参组分配伍的毒效关系研究388

（六）川乌与白芍组分配伍的毒效关系研究391

（七）草乌与白芍组分配伍的毒效关系研究402

三、成分配伍409

（一）乌头碱、新乌头碱、次乌头碱与大黄素配伍的毒效关系研究409

（二）乌头碱与大黄酸配伍的毒效关系研究419

（三）乌头碱与甘草酸配伍的毒效关系研究422

（四）乌头碱与甘草酸铵配伍的毒效关系研究423

（五）乌头碱与人参皂苷Rg1配伍的毒效关系研究425

（六）乌头碱与芍药苷配伍的毒效关系研究429

第五节 延长煎煮时间，控制毒性432

一、延长附子煎煮时间，控制毒性432

（一）生附子煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究432

（二）白附片煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究433

（三）黑顺片煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究434

二、延长川乌煎煮时间，控制毒性435

（一）生川乌煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究435

（二）制川乌煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究437

三、延长草乌煎煮时间，控制毒性438

（一）生草乌煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究438

（二）制草乌煎煮时间、剂量与毒效的相关性研究440

第六章 有毒中药附子、川乌、草乌的临床应用445

第一节 概述445

第二节 临床应用446

一、心力衰竭446

二、休克448

三、心肌梗死450

四、心律失常453

五、病窦综合征455

六、血栓闭塞性脉管炎457

七、下肢静脉曲张疼痛458

八、类风湿性关节炎459

九、肩周炎463

十、腰椎间盘突出症464

十一、颈椎病466

十二、骨质增生468

十三、骨关节炎470

十四、强直性脊柱炎473

十五、坐骨神经痛475

十六、腰腿痛477

十七、头痛478

十八、三叉神经痛481

十九、面瘫482

二十、痛经484

二十一、癌痛485

二十二、胃下垂487

二十三、慢性结肠炎489

二十四、消化性溃疡490

二十五、便秘493

二十六、慢性腹泻494

二十七、胆囊炎496

二十八、胆石症497

二十九、慢性前列腺炎499

三十、肾功能不全500

三十一、主观性耳鸣502

三十二、哮喘504

三十三、系统性硬化症505

三十四、梨状肌综合征507

三十五、糖尿病性周围神经病变509