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第1章 高通量虚拟筛选与药物先导物的发现 罗小民，蒋华良，沈建华，柳红，陈凯先1

1.1 虚拟筛选在先导化合物发现中的作用1

1.2 高通量虚拟筛选策略与方法1

目录1

1.2.1 基于药效基团的数据库搜寻2

1.2.2 基于分子对接的虚拟筛选方法2

1.2.3 高通量虚拟筛选的一般流程5

1.3 高通量虚拟筛选应用举例7

1.3.1 雌激素受体激动剂和拮抗剂7

1.3.2 PTB-1B抑制剂11

1.3.3 钾离子通道阻断剂12

参考文献16

1.4 展望16

第2章 后基因组时代药物筛选新技术的发展 沈旭，陈莉莉，沈建华，罗小民，柳红，蒋华良21

2.1 药物筛选的一般流程和药物筛选在新药研究中的地位22

2.1.1 药物筛选的一般流程22

2.1.2 药物筛选在新药研究中的地位24

2.2 后基因组时代药物研究的特点24

2.3 药物筛选平台28

2.3.1 分子水平药物筛选29

2.3.2 细胞及动物水平药物筛选42

2.3.3 高通量筛选47

2.4 筛选实例52

2.4.1 分子水平的高通量筛选52

2.4.2 细胞水平的高通量筛选53

2.5 展望55

参考文献56

第3章 新药发现阶段的药代研究 李川，郭宾，戴洁玉，沈红武，刘厚甫63

3.1 药代在新药研究中角色的变迁63

3.2 新药发现阶段的快速药代筛选及方法64

3.2.1 化合物吸收潜性的预测及相关研究模型64

3.2.2 化合物体外代谢稳定性的研究74

3.2.3 化合物对药物代谢酶抑制活性的检测79

3.3 结语86

参考文献87

第4章 手性药物代谢的研究进展 唐意红，曾苏99

4.1.2 手性药物的三点作用模式100

4.1.1 立体化学术语100

4.1 手性药物100

4.2 手性药物吸收102

4.3 手性药物分布103

4.3.1 蛋白结合105

4.3.2 组织分布109

4.4 手性药物代谢110

4.4.1 底物立体选择性110

4.4.2 产物立体选择性114

4.4.3 底物-产物立体选择性116

4.4.4 手性转化117

4.5 手性药物排泄121

4.6.1 同一外消旋体药物中对映体之间发生的相互作用122

4.6 代谢性手性药物相互作用122

4.6.2 其他药物与外消旋体药物中某个对映体发生的选择性相互作用124

4.7 影响手性药物代谢的因素125

4.7.1 遗传多态性125

4.7.2 种属127

4.7.3 性别和年龄127

4.7.4 给药途径、剂型和剂量128

4.7.5 其他129

4.8 结语130

参考文献131

第5章 蛋白酶抑制剂的研究进展 俞雄，刘相奎135

5.1 HIV蛋白酶抑制剂135

5.1.1 上市的第一代HIV蛋白酶抑制剂137

5.1.2 第二代HIV蛋白酶抑制剂139

5.1.3 非肽类HIV蛋白酶抑制剂145

5.2 丝氨酸蛋白酶抑制剂153

5.2.1 血小板凝固抑制剂154

5.2.2 丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂167

5.3 结语与展望177

参考文献178

第6章 以糖为基础的新药研究的现状与展望 王克夷197

6.1 糖类作为药物的依据198

6.1.1 糖类的分布198

6.1.2 糖类的结构198

6.1.3 糖类的代谢199

6.1.4 糖类的生理功能200

6.1.5 糖类和疾病的关系203

6.2 以糖为基础的药物的现状204

6.2.1 用于替代疗法的药物205

6.2.2 酶抑制剂206

6.2.3 抗黏着剂210

6.2.4 糖类疫苗213

6.2.5 免疫调节剂214

6.2.6 糖类作为靶向和载体分子216

6.2.7 作为药物的糖缀合物217

6.3 以糖为基础的药物的展望220

6.3.1 改变传统的药物设计的思路220

6.3.2 开辟广泛的糖药物来源223

6.3.3 改造已有的药物228

6.3.4 新的技术平台231

6.3.5 寻找糖类药物的新用途和以糖类为基础药物的新靶标234

6.4 结语236

参考文献237

第7章 基于新靶点的抗肿瘤药物的研究进展 段文虎，章建刚249

7.1 蛋白激酶抑制剂250

7.1.1 表皮生长因子受体250

7.1.2 血管内皮细胞生长因子受体抑制剂255

7.1.3 法尼基转移酶抑制剂260

7.1.4 mTOR抑制剂267

7.2.2 Ro-09-2210272

7.2.1 L-783277272

7.2 MEK1选择性抑制剂272

7.3 端粒酶抑制剂273

7.3.1 作用于端粒的抑制剂274

7.3.2 影响端粒酶装配的抑制剂278

7.4 结语281

参考文献281

第8章 作用于神经递质GABA系统药物的研究进展 闻韧，郑剑斌292

8.1 GABA的分布、生物合成及其生理作用293

8.1.1 在中枢神经系统中的分布293

8.1.2 GABA生物合成及其代谢293

8.1.3 GABA的生理功能294

8.2.1 GABA受体及其亚型的分类295

8.2 GABA受体的分子生物学研究295

8.2.2 GABAB受体结构297

8.3 作用于GABA受体的药物研究297

8.3.1 作用于GABAA受体的药物297

8.3.2 作用于GABAB受体的药物312

8.3.3 作用于GABAC受体的药物314

8.4 GABA转运体抑制剂315

8.4.1 GABA转运体的分子生物学研究315

8.4.2 GABA转运体抑制剂介绍315

8.5 作用于GABA系统中其他靶点的药物324

8.5.1 作用于谷氨酸脱羧酶的药物324

8.5.2 作用于GABA转氨酶的药物324

参考文献325

8.6 结语与展望325

第9章 强效镇痛剂及高选择性μ阿片受体激动剂羟甲芬太尼的研究 池志强，朱友成，金文桥，徐珩，周德和，叶淑贞335

9.1 羟甲芬太尼的化学与药理研究337

9.1.1 羟甲芬太尼的合成337

9.1.2 羟甲芬太尼的药理338

9.2 羟甲芬太尼八个立体异构体的化学合成及药理研究349

9.2.1 羟甲芬太尼八个立体异构体的化学合成350

9.2.2 羟甲芬太尼八个立体异构体的镇痛活性比较353

9.2.3 羟甲芬太尼八个立体异构体对μ受体亲和力及选择性比较354

9.2.4 八个立体异构体在离体器官生物检定作用的比较354

9.2.5 羟甲芬太尼八个立体异构体依赖性的比较355

9.3.1 异硫氰基羟甲芬太尼的研究357

9.3 一些羟甲芬太尼衍生物立体异构体的研究357

9.3.2 对氟羟甲芬太尼（FOMF），对氯羟甲芬太尼（COMF），对硝基羟甲芬太尼（NOMF），对氨基羟甲芬太尼（AOMF），对氟-2'-氧-3-甲基芬太尼（FKMF）的研究361

9.4 羟甲芬太尼与μ阿片受体结合位点研究364

9.4.1 μ阿片受体计算机模拟三维结构构建及其与羟甲芬太尼可能结合位点的对接364

9.4.2 羟甲芬太尼与μ阿片受体结合位点定点突变研究366

参考文献368

第10章 石杉碱类化合物的化学、药理和临床研究进展 白东鲁，王志菲，冯松，唐希灿371

10.1 石杉碱的药理作用研究372

10.1.1 石杉碱甲对胆碱酯酶的抑制及其作用机制372

10.1.2 石杉碱甲对脑内神经递质的作用374

10.1.3 石杉碱甲对胆碱能系统的作用377

10.1.4 石杉碱甲对神经细胞的保护作用378

10.1.5 石杉碱甲对实验性记忆损害的改善作用383

10.1.7 石杉碱甲的毒性及对神经毒剂的解毒作用387

10.1.6 石杉碱甲的药物动力学研究387

10.1.8 石杉碱乙的药理作用388

10.2 石杉碱甲的临床治疗研究391

10.3 石杉碱甲及其中间体的合成研究392

10.3.1 关键中间体β-酮酯的合成394

10.3.2 （士）-石杉碱甲的合成396

10.3.3 天然（—）-石杉碱甲及其（十）-对映体的合成399

10.4 石杉碱乙的全合成研究403

10.5 石杉碱类似物的制备和结构-活性关系研究405

10.5.1 石杉碱甲类似物405

10.5.2 石杉碱乙类似物416

10.6 乙酰胆碱酯酶石杉碱复合物的单晶X射线衍射及计算机分子模拟研究418

参考文献420

10.7 结语420

第11章 青蒿素类化合物的药物化学和药理研究进展 李英，吴毓林433

11.1 青蒿素的发现和结构测定433

11.2 青蒿素的反应和合成研究435

11.2.1 青蒿素的反应435

11.2.2 青蒿素的化学合成及生物合成439

11.3 青蒿素衍生物和类似物的合成研究442

11.3.1 C12的衍生物444

11.3.2 水溶性青蒿素衍生物449

11.3.3 C13的衍生物452

11.3.4 C4的衍生物452

11.3.5 内酰胺类化合物453

11.3.8 含有甾体骨架的青蒿素衍生物和类似物454

11.3.6 碳杂青蒿素类似物454

11.3.7 其他类型454

11.3.9 二聚物与三聚物455

11.3.10 青蒿素结构的简化物459

11.4 青蒿素类化合物的抗疟药理和临床研究进展463

11.4.1 青蒿素类化合物的抗疟药理研究463

11.4.2 青蒿素类化合物的毒性研究464

11.4.3 青蒿素类药物治疗疟疾的临床研究464

11.4.4 恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性测定465

11.5 青蒿素类化合物的其他生物活性和医疗用途465

11.5.1 抗其他寄生虫病465

11.5.2 治疗艾滋病的相关病467

11.5.5 局部麻醉作用469

11.5.3 免疫调节作用和治疗皮肤病469

11.5.4 抗心律失常作用469

11.5.6 抗癌活性470

11.6 青蒿素类化合物的化学生物学作用机制研究472

11.6.1 青蒿素类化合物抗疟作用的生物学现象观察472

11.6.2 青蒿素类化合物与亚铁的自由基反应473

11.6.3 青蒿素类化合物抗疟活性及其与亚铁的自由基反应的关系476

11.6.4 青蒿素类分子形成的碳自由基与生物分子的相互作用478

11.6.5 其他观点483

11.7 结语483

参考文献484