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目录1

第1篇公用设施与设备1

第1章 空气调节系统及洁净室（陈咏朱江）1

1.1洁净空气调节系统基本原理1

1.1.1 洁净空气调节的目的1

1.1.2洁净空气调节系统的组成1

1.2空气净化及空气过滤器3

1.2.1空气悬浮微粒的特性3

1.2.2制药洁净厂房对空气净化的要求4

1.2.3空气过滤器6

1.3洁净室7

1.3.1洁净室的分类及特点7

1.3.2洁净室的物理指标和生物学指标8

1.3.3洁净室的设计要求8

1.3.4洁净室的基本方案9

1.3.5洁净室的噪声及降噪10

1.3.6洁净厂房的防火排烟12

1.4洁净空气调节系统的测定和调整14

1.4.1 空气调节系统空气平衡的测定和调整14

1.4.2洁净室参数的测定16

1.4.3空气调节系统调试中的故障分析和解决方法18

1.5冷库制冷技术19

1.5.1制冷技术的应用19

1.5.2冷库的类型19

1.5.3冷库的保温与隔热20

1.5.4冷库的布局与选型21

1.5.5冷库设备的安装22

1.5.6冷库制冷设备的试运转与调试24

1.5.7冷库制冷设备的操作24

1.5.8冷库的电气系统与自动控制25

1.5.9冷库制冷设备的安全管理25

1.6恒温室26

1.6.1生物制品和制药用恒温室26

1.6.2恒温室的材料和结构26

1.6.4洁净恒温室27

1.6.3恒温室的加热设备和控制27

参考文献28

第2章洁净厂房的自动控制、监视系统（樊海涛 朱勋会）29

2.1楼宇自动控制的基本技术和系统构成29

2.1.1计算机控制技术29

2.1.2楼宇自动化系统的构成31

2.2厂房的自动控制、监视系统33

2.2.1净化空气调节系统的监控33

2.2.3水系统的监控37

2.2.2洁净室系统的监控37

2.2.4配电系统监测39

2.2.5火灾自动报警系统39

2.3控制、监视系统的实施和管理维护40

2.3.1生产厂房自动控制系统和监视系统的实施40

2.3.2厂房BAS的管理44

2.4 自动控制和监视系统在生产厂房中的运用46

2.4.1 EXCEL5000OPEN XBS中央监控站46

2.4.2控制子站和控制器47

2.4.3 EXCEL5000的系统结构48

2.4.4各监控子系统的控制原理及实施48

参考文献55

附录上海市标准《智能建筑设计标准》摘录（DBJ 08—47—95）56

第3章 生产工艺服务系统（申峰杨磊 褚双祥）61

3.1 水系统61

3.1.1制药工艺用水61

3.1.2水系统61

3.1.3水系统的验证65

3.2工艺气体管道系统68

3.2.1气体的净化技术68

3.2.2工艺气体过滤器安装图68

3.2.3工艺气体管道系统的安装69

3.2.4工艺气体管道安装后的检测70

3.2.5气体质量评价标准70

3.2.6滤器的过滤效率及测试71

3.3.4废水中的生物学指标73

3.3.3废水中的微生物和生物性污染73

3.3.1废水的来源73

3.3废水处理73

3.3.2废水的危害73

3.3.5废水处理74

3.3.6生物制药废水处理实例75

3.4 工况系统78

3.4.1 工况系统分类及用途78

3.4.2洁净厂房管道安装78

3.4.3工业用水系统79

3.4.5压缩空气系统83

3.4.4工业蒸汽系统83

3.5供电84

3.5.1 供电系统84

3.5.2配电设施85

3.5.3配电线路87

3.5.4 电气照明87

3.5.5 防雷接地88

3.5.6通讯及广播系统（弱电设备）88

3.5.7电气设备管理及维护89

参考文献90

第4章 生产线关键设备（赵钢 史云 赵兴平）91

4.1 高压蒸汽灭菌器91

4.1.1 高压蒸汽灭菌工艺91

4.1.2 高压蒸汽灭菌器发展历史92

4.1.3脉动真空式高压蒸汽灭菌器灭菌周期的设计及确定93

4.1.4高压蒸汽灭菌器的验证95

4.2.2干热灭菌器的分类98

4.2.1干热灭菌工艺98

4.2干热灭菌器98

4.2.3强制对流批量灭菌器的材料及构造99

4.2.4干热灭菌器的验证100

4.3分装线系统102

4.3.1分装线的发展及其基本结构102

4.3.2分装线工作原理104

4.3.3分装线的验证109

4.4.2发酵罐的种类111

4.4.1现代发酵罐的起源111

4.3.4分装线的管理111

4.4发酵罐技术111

4.4.3生物发酵罐的基本结构112

4.4.4发酵罐系统各部分的结构特点和功能114

4.4.5发酵罐的参数检测和控制117

4.4.6发酵罐系统的发展120

参考文献121

第5章分离纯化策略（李津）123

5.1概述123

第2篇分离与纯化技术123

5.2分离纯化原则124

5.3 目标产品与原材料125

5.3.1 目标产品性质125

5.3.2原材料来源125

5.4分离纯化准备工作126

5.4.1软件条件的准备126

5.4.2硬件条件的准备126

5.5.1原材料的预处理129

5.5分离纯化一般步骤129

5.5.2颗粒性杂质的去除130

5.5.3可溶性杂质的去除与药物成分的纯化130

5.6分离纯化方法的综合运用与工艺优化134

5.6.1收率与纯度之间的平衡135

5.6.2经济性考虑135

5.6.3 工艺放大（process scale-up）与中试135

5.6.4纯化过程中对产品的检测136

5.7验证136

5.7.1验证的概念136

5.7.2工艺验证137

5.7.3验证文件141

参考文献142

第6章细胞破碎技术（安焕宇）143

6.1概述143

6.2细胞壁成分和结构143

6.3细胞破碎率的检测144

6.4.1高压匀浆破碎法145

6.4细胞破碎法145

6.4.2高速搅拌珠研磨破碎法148

6.4.3超声波破碎法151

6.4.4渗透压冲击破碎法153

6.4.5冻融破碎法153

6.4.6酶溶破碎法154

6.4.7化学破碎法155

6.4.8去垢剂破碎法155

6.5验证156

6.5.1设备验证156

6.5.2 工艺验证157

6.6展望157

参考文献158

7.2盐析沉淀法159

7.2.1基本原理159

第7章沉淀分离纯化技术（付立）159

7.1 概述159

7.2.2盐析沉淀的影响因素160

7.2.3硫酸铵盐析法161

7.2.4其他盐析法163

7.3有机溶剂沉淀法164

7.3.1基本原理164

7.3.2影响有机溶剂沉淀效果的因素165

7.3.3乙醇沉淀法166

7.4.2选择性变性沉淀法167

7.4其他沉淀法167

7.4.1聚乙二醇沉淀法167

7.5结晶法168

7.6沉淀分离的相关设备169

7.6.1反应罐（容器）169

7.6.2冷却（降温）系统171

7.6.3加温（热）系统171

7.6.4固液分离设备171

7.6.5物料输送设备173

7.7.1设计确认176

7.7沉淀分离相关设备的验证176

7.7.3设备运行确认177

7.7.4设备性能确认177

7.7.2设备安装确认177

7.8 工艺验证178

7.8.1清除验证178

7.8.2参数范围验证178

7.8.3重复性／可靠性验证178

参考文献179

8.1概述180

第8章离心分离纯化技术（刘松友）180

8.2离心分离理论与方法181

8.2.1离心分离的先决条件和常用离心方法181

8.2.2离心力公式和分离因数181

8.2.3物质的沉降系数182

8.2.4离心沉淀时间与K183

8.2.5影响物质颗粒沉降的因素及沉降系数、K的修正183

8.3离心机的类型与结构185

8.2.6离心技术常用的数学计算185

8.3.1 DLB-7低速大容量冷冻离心机186

8.3.2 DLB-24高速冷冻离心机187

8.3.3 SS型三足式人工上卸料离心机187

8.3.4 SX型三足式下部卸料离心机188

8.3.5沉降式自动除渣碟片分离机188

8.3.6人工卸渣液－液分离型碟片分离机188

8.3.7液－液分离型分离机189

8.3.8澄清型分离机189

8.3.9立式螺旋卸料沉降离心机190

8.3.10沉降过滤复合作业离心机190

8.3.11三相卧式螺旋卸料沉降离心机191

8.4离心分离技术在生物制药中的应用191

8.4.1连续流离心生产人胎盘血白蛋白和球蛋白191

8.4.2 离心分离方法在脑膜炎球菌多糖体菌苗制造过程中的应用192

8.4.3密度梯度离心制备乙型肝炎表面抗原193

8.5.2安装确认195

8.5离心分离设备验证195

8.5.1设计确认195

8.5.3操作确认196

8.5.4性能和参数范围确认197

8.6离心分离工艺验证199

8.6.1生物安全性验证199

8.6.2污染物清除验证199

8.6.3离心分离效果验证199

8.7离心分离技术方法与离心设备的新进展200

参考文献201

第9章过滤和超滤纯化技术（周根喜）202

9.1概述202

9.2过滤原理202

9.2.1微米的概念202

9.2.2过滤原理203

9.3.1确定过滤器的过滤精度204

9.3.2选择合适的滤材204

9.3过滤器的选择204

9.4.1圆盘过滤器205

9.4.3柱式折叠膜过滤器205

9.4.2柱式深层过滤器205

9.4.4叠置式盘过滤器205

9.4典型过滤器简介205

9.3.5预过滤器的选择205

9.3.4过滤器的大小及容量205

9.3.3过滤器的壳体材料205

9.4.5 Seitz过滤器207

9.4.6玻璃过滤器207

9.5常用的过滤方法207

9.5.1深层过滤（又称深度过滤）207

9.5.2筛式过滤（即膜式过滤）207

9.5.3系列膜过滤（或膜堆过滤）208

9.6使用过滤技术中应注意的问题208

9.7超滤的基本原理208

9.7.1 滤膜208

9.7.2切向流209

9.7.3浓差极化210

9.8超滤的操作方法211

9.8.1充分了解超滤膜的性能211

9.8.2正确安装超滤装置211

9.8.3超滤膜清洗消毒处理后的检测211

9.8.4对加工溶液的要求211

9.8.5洗滤211

9.8.6超滤操作参数的优化211

9.8.7超滤膜的清洗和贮存212

9.9超滤技术的优点213

9.10超滤技术在生物制药中的实际应用213

9.10.1超滤除乙醇及浓缩、精制人血浆白蛋白213

9.10.2超滤膜浓缩、提纯抗血友病因子213

9.10.3超滤法透析除硫酸铵生产胎盘血制剂213

9.10.4超滤提纯破伤风类毒素213

9.11.1起泡点试验214

9.11完整性试验214

9.10.9 中空纤维超滤器用于发酵培养制造工艺214

9.10.7超滤去除发酵培养产品中的热原质214

9.10.8超滤去除所含大分子水解产物214

9.10.6超滤膜浓缩发酵培养后微生物代谢产物用于生物制药214

9.10.5超滤膜浓缩、提纯多种病毒及病毒蛋白214

9.11.2扩散流试验216

9.11.3压力保持／压力衰减试验217

9.11.4完整性检测故障排除方法218

9.11.5完整性试验常用条件219

9.12过滤器的验证219

9.12.1除菌级过滤器的验证要求219

9.12.2除菌过滤器的验证程序219

9.12.3除菌过滤器验证过程中供应商和用户的责任220

9.13超滤器的验证221

9.13.1超滤膜验证指南221

9.13.2设计规格及要求221

9.13.3设计确认221

9.13.6性能确认222

9.14展望222

9.13.4安装确认222

9.13.5操作确认222

参考文献224

第10章层析分离纯化技术（徐程林）225

10.1概述225

10.2层析的基本原理226

10.2.1液相柱层析226

10.2.2基本参数227

10.3.1基本原理和发展简史229

10.3凝胶过滤层析229

10.3.2凝胶过滤介质230

10.3.3层析技术231

10.4离子交换层析232

10.4.1基本原理及发展简史232

10.4.2离子交换介质234

10.4.3层析技术236

10.5.1基本原理及发展简史241

10.5反相和疏水作用层析241

10.5.2反相和疏水作用介质242

10.5.3层析技术243

10.6亲和层析246

10.6.1基本原理及发展简史246

10.6.2亲和层析介质247

10.6.3层析技术250

10.7 HPLC252

10.7.1概述252

10.7.2介质和层析柱252

10.7.3相关设备253

10.8扩张柱床吸附技术255

10.8.1介绍255

10.8.2扩张柱床吸附介质257

10.8.3层析技术257

10.8.4应用举例260

10.9.1小量制备和分析试验设备261

10.9液相柱层析设备及工艺261

10.9.2 中试及工业级别柱层析设备263

10.9.3相关工艺267

10.10层析设备及工艺的验证272

10.10.1层析设备的验证272

10.10.2 工艺验证275

10.11展望277

参考文献278

第11章萃取技术（蒋京生 刘松友）279

11.1概论279

11.2溶剂萃取279

11.2.1物理萃取279

11.2.2化学萃取281

11.2.3影响溶剂萃取的主要因素281

11.2.4萃取设备282

11.3.1简介283

11.3.2双水相萃取原理283

11.3双水相萃取技术283

11.3.3影响双水相萃取的因素284

11.3.4双水相萃取的应用284

11.4超临界流体萃取技术285

11.4.1简介285

11.4.2技术原理285

11.4.3超临界流体萃取工艺286

11.4.4超临界流体萃取设备287

11.4.5超临界流体萃取技术的应用288

11.4.6超临界流体萃取技术的优势与不足290

11.5分子蒸馏技术291

11.5.1 简介291

11.5.2分子蒸馏的基本原理291

11.5.3分子蒸馏技术在生物制药行业的应用293

11.5.4分子蒸馏设备的性能规格293

11.6反胶团萃取294

11.7固体浸取295

11.8.2操作确认296

11.8.3性能确认296

11.8设备验证296

11.8.1安装确认296

11.9工艺验证297

11.9.1清除验证297

11.9.2参数范围验证297

11.9.3工艺一致性验证297

11.10展望298

参考文献298

12.2冷冻干燥的基本原理299

12.2.1预冻299

第12章冷冻干燥技术与设备（钱应璞）299

12.1 概述299

12.2.2升华干燥301

12.2.3解吸附干燥302

12.2.4冻干过程结束条件及应用特点303

12.3冻干制品的生产工艺304

12.3.1生产工艺简述304

12.3.2冷冻干燥的工艺曲线305

12.4.1冻干机的机械系统306

12.4冻干机系统的设备构成及功能要求306

12.4.2冻干机各部分的基本功能及结构基本要求307

12.5冻干生产工艺过程中常见问题及其解决措施313

12.5.1制品的成型质量313

12.5.2冻干工艺过程中应怎样减少包装瓶的冷爆脱底314

12.5.3胶塞对冻干药品澄明度的影响314

12.5.4冻干制品的崩解温度314

12.5.6冻干制品中的添加剂及其作用315

12.5.5生物制品冻干工艺中常用的几种热原控制方法315

12.6冻干制品生产验证技术316

12.6.1冻干机械的验证316

12.6.2冻干机辅助设施的验证321

12.7冻干生产线工艺平面的设计确认与无菌制造系统的性能确定327

12.7.1工艺平面的设计确认原则327

12.7.2无菌制造系统的性能试验（培养基无菌灌装模拟试验）329

参考文献330

13.2.1简介333

13.2破伤风类毒素333

13.2.2破伤风类毒素的制造工艺333

第13章 类毒素与抗毒素（王明莹 骆鹏 曾明）333

第3篇实际应用333

13.1概述333

13.3白喉类毒素334

13.3.1简介334

13.3.2吸附精制白喉类毒素的制造335

13.4肉毒类毒素336

13.4.1 简介336

13.4.2制造工艺336

13.5抗毒素337

13.5.1 简介337

13.5.2制造工艺337

13.6质量控制要点338

13.7免疫制剂新进展339

参考文献340

14.2纯化多糖细菌菌苗的生产工艺和质量控制341

14.2.2伤寒Vi多糖菌苗的生产工艺341

14.2.1简介341

14.1概述341

第14章纯化细菌疫苗（曾明）341

14.2.3质量控制要点342

14.3纯化蛋白质细菌疫苗342

14.3.1 简介342

14.3.2吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗的生产工艺343

14.3.3质量控制要点343

14.4.1细菌多糖－蛋白质结合疫苗344

14.4细菌纯化疫苗研究的新进展344

14.4.2基因重组细菌蛋白质疫苗345

14.4.3核酸疫苗345

参考文献346

第15章纯化病毒疫苗（李津孔艳）347

15.1概述347

15.2乙型肝炎疫苗347

15.2.1 简介347

15.2.2重组乙型肝炎疫苗生产工艺348

15.3.2生产工艺349

15.3.1 简介349

15.3灭活甲型肝炎疫苗349

15.4纯化脊髓灰质炎疫苗350

15.4.1简介350

15.4.2生产工艺350

15.5纯化狂犬病疫苗351

15.5.1 简介351

15.5.2生产工艺351

15.6 肾综合征出血热原代地鼠肾细胞灭活疫苗352

15.6.1 简介352

15.6.2生产工艺352

15.7流行性感冒疫苗353

15.7.1 简介353

15.7.2生产工艺353

15.8.2生产工艺354

15.9质量控制要点354

15.8纯化乙型脑炎疫苗354

15.8.1简介354

15.10展望355

参考文献356

第16章血液制品（付立）357

16.1概述357

16.2人血白蛋白制剂357

16.2.1简介357

16.2.2生产工艺357

16.3.1简介360

16.3.2生产工艺360

16.2.3 白蛋白的质量控制要点360

16.3免疫球蛋白制剂360

16.3.3免疫球蛋白的质量控制要点361

16.4凝血因子制剂362

16.4.1 简介362

16.4.2生产工艺362

16.4.3凝血因子制剂的质量控制要点363

16.5其他微量蛋白质成分制剂364

16.6.1 其他技术在血液制品生产中的应用365

16.6血液制品生产中采用的其他技术及进展365

16.6.2血液制品生产工艺中灭活／去除病毒的验证366

参考文献366

第17章细胞因子（张振龙）367

17.1概述367

17.1.1细胞因子的由来367

17.1.2细胞因子种类与分离纯化技术367

17.2干扰素368

17.2.1人干扰素α368

17.2.2人干扰素β369

17.2.3人干扰素γ370

17.3 白细胞介素371

17.3.1性质与应用371

17.3.2历史沿革372

17.3.3制备工艺372

17.4集落刺激因子373

17.4.1粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子373

17.4.2粒细胞－集落刺激因子374

17.5.3制备工艺375

17.5.2历史沿革375

17.5肿瘤坏死因子－α375

17.5.1性质与应用375

17.6红细胞生成素376

17.6.1性质与应用376

17.6.2历史沿革376

17.6.3制备工艺376

17.7细胞因子的质量控制要点377

17.8进展377

参考文献378

第18章重组多肽和酶类药物（张培培杨化新）380

18.1概述380

18.2重组人胰岛素380

18.2.1简介380

18.2.2基因构建与表达381

18.2.3重组人胰岛素的分离纯化工艺381

18.2.4重组人胰岛素的质量控制要点383

18.3.2基因构建与表达384

18.3.1简介384

18.3重组组织型纤溶酶原激活剂及变构体384

18.3.3生产工艺385

18.3.4 tPA及变构体的质量控制要点386

18.4重组人尿激酶原386

18.4.1简介386

18.4.2工程菌或细胞株的构建386

18.4.3尿激酶原的生产工艺387

18.4.4 rhpro-UK的质量控制要点388

18.5展望388

参考文献389

第19章糖类药物（李东 李静绮）390

19.1概述390

19.2药用多糖分离与纯化390

19.2.1分离390

19.2.2纯化391

19.3.1动物多糖393

19.3多糖类药物的主要品种类别393

19.3.2微生物多糖394

19.3.3植物多糖395

19.4 几种多糖类药物的制备方法395

19.4.1冠心舒395

19.4.2甲壳素与壳聚糖396

19.4.3香菇多糖和香菇菌多糖397

19.5.2鉴别398

19.5.1定量测定398

19.5多糖药物鉴定检测方法398

参考文献399

第20章脂类药物（朱亭玉）400

20.1概述400

20.2主要分离纯化工艺400

20.2.1脂类药物的制备400

20.2.2主要分离纯化方法401

20.4.1主要品种类别402

20.4.2重要的脂类生化药物402

20.3脂类药物主要生产设备的要求402

20.4主要品种类别及生产工艺402

20.5脂类药物的质量控制要点408

20.6脂类药物的新进展408

参考文献408

21.1.1核酸药物及分类409

21.1.3核酸类药物的主要生产方法409

21.1.2核酸类药物的主要原料409

21.1概述409

第21章核酸类药物（白瑞霞）409

21.2分离纯化工艺410

21.2.1盐析法及沉淀法410

21.2.2离心法410

21.2.3膜分离法410

21.2.4层析法410

21.3主要品种分离纯化工艺简介410

21.3.1主要品种及用途410

21.3.3腺苷三磷酸411

21.3.2肌苷411

21.3.4辅酶A412

21.3.5 5′－核苷酸413

21.4核酸类药物的质量控制要点415

21.5核酸类药物纯化技术的进展415

21.5.1反义寡核苷酸药物的纯化415

21.5.2质粒DNA的制备及分离纯化技术416

参考文献417

22.2.1简介418

22.2.2传统炮制技术418

22.1概述418

22.2传统中药炮制技术回顾418

第22章中草药成分提取（周晓红）418

22.3近代、现代中草药成分提取方法和技术419

22.3.1 中草药化学成分简介419

22.3.2常用提取和纯化方法420

22.3.3分离纯化新技术422

参考文献427

中文索引428

英文索引433