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第一节 靶向药物的概念和研究进展1

第一章 概论1

第二节 靶向药物的分类3

第三节 靶向药物的研究趋势5

第四节 靶向药物在临床中的应用6

第五节 靶向药物研究面临的挑战9

参考文献10

第二章 靶向药物的载体和体内转运途径11

第一节 概述11

第二节 脂质体12

一、脂质体的组成与结构13

三、脂质体的体内作用特点14

二、脂质体的理化性质14

四、制备脂质体的材料15

五、脂质体的制备16

六、脂质体的作用机制和给药途径18

七、脂质体制剂的质量评价20

第三节 纳米粒21

一、纳米粒的载体材料22

二、载药纳米粒制剂的制备22

三、体内的分布与消除27

四、载药纳米粒制剂的应用27

第四节 乳剂29

一、淋巴定向性29

三、影响乳剂释药特性与靶向性的因素30

二、乳剂的释药机制30

四、微乳32

第五节 微球38

一、微球的主要特性38

二、制备微球的载体材料39

三、微球的制备39

四、微球制剂在医疗上的应用39

第六节 其他靶向药物载体40

一、单克隆抗体和片段40

二、修饰的（血浆）蛋白40

三、可溶性聚合物41

四、脂蛋白41

六、细胞载体42

五、聚合物胶束42

第七节 药物-载体复合物的细胞内传递途径43

一、被动靶向与主动靶向的比较43

二、溶酶体作为细胞靶部位43

三、细胞浆靶向传输43

四、细胞核靶向传输44

五、线粒体靶向传输44

参考文献45

第三章 脑靶向药物设计47

第一节 中枢神经系统疾病47

一、Alzheimer病（AD）47

二、Parkinson病48

三、中枢血管疾病48

一、血脑屏障及其生理基础49

第二节 血脑屏障49

五、HIV感染49

四、脑部肿瘤49

二、分子质量限制转运51

三、P糖蛋白（P-gp）及其他主动泵出转运系统51

第三节 血脑屏障上的生理学转运系统53

一、营养成分载体和扩散介导的摄取53

二、外排系统54

三、受体和吸附介导的摄取54

第四节 基于医疗技术的脑部给药55

一、神经外科脑靶向给药55

二、血脑屏障的可逆开放给药56

三、鼻腔给药系统56

一、己糖转运系统57

第五节 载体介导脑靶向给药系统57

二、氨基酸转运系统58

三、单羧酸转运系统60

四、阳离子药物转运系统61

五、核苷转运系统63

六、多肽转运系统64

第六节 纳米粒脑靶向给药系统65

一、载药纳米粒转运入脑的可能机制65

二、纳米粒脑靶向给药系统的体外研究68

三、纳米粒脑靶向给药系统的体内研究69

第七节 脑靶向前体药物设计73

一、以磷酸酯为载体74

二、以二氢吡啶为载体76

三、其他78

第八节 单克隆抗体导向脑靶向给药系统设计79

第九节 展望80

参考文献81

第四章 肺部靶向给药系统83

第一节 概述83

第二节 呼吸器官的生理结构与功能84

一、呼吸器官的生理结构84

二、肺功能86

三、肺容积和肺通气量86

第三节 药物粒子在气道中的沉积87

一、药物沉积模型88

二、粒子大小与肺沉积90

第四节 药物经肺吸收与代谢92

一、影响肺部吸收的主要因素92

二、肺部酶系统94

三、多肽和蛋白药物的经肺全身给药95

第五节 雾化原理及装置97

一、雾化器98

二、压力型定量吸入器101

三、干粉吸入器107

四、气流阻滞112

五、吸气压和相关流动参数113

六、吸入系统的体内外沉积效率114

第六节 吸入制剂的处方115

一、喷雾剂的处方115

二、干粉吸入剂的处方115

三、多肽及蛋白类药物制剂的处方117

一、微粒类肺被动靶向给药系统119

第七节 经血循环的肺靶向给药系统119

二、肺靶向前体药物120

三、肺部被动靶向安全性122

四、肺靶向基因递送系统123

参考文献123

第五章 肝靶向药物设计125

第一节 肝脏的基本结构与功能125

一、肝实质细胞（PC）127

二、窦状上皮细胞（SEC）127

三、枯否细胞（KC）129

四、肝星形细胞（HSC）131

第二节 肝脏主要疾病与治疗分子基础132

一、肝炎症和纤维化及其治疗药物132

二、肝硬化的病因与治疗药物136

三、肝癌137

第三节 药物肝靶向传递载体143

一、微粒载体143

二、前体药物146

三、受体介导的靶向载体147

四、具有内在抗炎症活性的载体148

五、靶向至其他肝细胞的载体148

第四节 治疗肝肿瘤的靶向药物设计149

一、微粒类肝靶向给药系统研究149

二、无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物研究151

三、胰岛素样受体介导的肝肿瘤靶向药物研究152

第五节 用于治疗肝炎和肝纤维化的靶向药物设计153

一、非甾体抗炎药的靶向药物设计154

二、糖皮质激素的靶向药物设计155

第六节 用于治疗其他肝疾病的靶向药物设计156

参考文献157

第六章 口服结肠靶向给药系统设计160

第一节 概述160

第二节 结肠的结构与功能160

一、结肠内的微生物群落162

二、结肠内的pH163

第三节 物质在结肠中的转运163

一、正常状态下结肠的转运164

二、饮食对结肠转运的影响165

三、疾病对结肠转运的影响165

一、常规药物166

第四节 药物在结肠中的吸收166

二、多肽和蛋白质167

第五节 结肠靶向给药系统的设计168

一、酶触发结肠靶向给药系统169

二、pH依赖型结肠靶向给药系统173

三、时间依赖型结肠靶向给药系统175

四、压力控制释药结肠靶向给药系统176

五、综合型结肠靶向给药系统176

六、展望177

参考文献177

第七章 肾靶向药物设计182

第一节 概述182

二、近曲小管细胞及其功能183

一、肾脏的构造和基本功能183

第二节 肾脏的构造和基本功能与肾靶向给药原理183

三、肾脏给药的靶向细胞184

四、药物的肾脏作用位点185

五、肾靶向给药的基本原则185

六、肾脏对药物的处置特性186

第三节 药物肾靶向的策略187

一、生物力学方法187

二、前体药物方法187

三、大分子载体方法187

第四节 低分子质量蛋白质（LMWP）载体肾靶向药物188

一、肾脏对LMWP的吸收189

二、肾脏对LMWP-结合物的代谢189

三、药物与LMWP的结合方式190

四、LMWP-药物复合物在肾溶酶体内的酶解191

五、药物-LMWP复合物的合成与鉴别193

六、药物-LMWP复合物的靶向性和药理学195

七、采用LMWP为载体肾靶向的实例196

八、肾脏疾病与LMWP的处置198

九、高剂量的LMWP肾靶向199

十、LMWP作为肾靶向给药的局限199

第五节 糖复合物载体肾靶向药物199

一、AVP-糖基复合物的合成200

二、AVP-糖基复合物的组织摄取200

三、AVP-糖基复合物与组织膜的结合201

四、AVP-糖基复合物在肾膜上结合的抑制效应201

六、结构-动力学关系研究202

五、糖基复合物在肾脏的分布202

七、糖复合物的靶分子203

八、糖复合物作为肾靶向配体的展望204

第六节 γ-谷氨酰基化肾靶向药物205

一、多巴胺前体药物205

二、N-酰基-谷胺酰磺胺甲噁唑前体药物206

第七节 半胱氨酸-S-复合物肾靶向药物208

第八节 叶酸复合物肾靶向药物209

一、叶酸复合物的潜在肾靶向性209

二、叶酸复合物的局限210

第九节 反义寡核苷酸的肾靶向药物210

一、反义寡核苷酸的作用机制210

三、反义寡核苷酸的药动学和肾分布211

二、反义核苷酸的稳定性211

四、反义寡核苷酸的细胞摄取212

五、反义寡核苷酸的代谢及消除213

六、靶向于近曲小管的反义寡核苷酸的效果213

七、反义寡核苷酸治疗的评价214

第十节 其他肾靶向给药系统214

一、纳米粒给药系统214

二、脂质体给药系统215

第十一节 肾靶向药物研究展望215

一、用于肾靶向的药物215

二、肾靶向的体内和体外模型216

三、展望217

参考文献217

一、肿瘤的细胞生物学223

第一节 肿瘤的细胞生物学特征及治疗223

第八章 肿瘤靶向治疗与肿瘤细胞靶向药物设计223

二、肿瘤组织的形成及分类224

三、肿瘤治疗的局限性225

第二节 肿瘤靶向治疗的障碍225

一、肿瘤组织结构及其生理特性225

二、生理障碍226

三、细胞、生化屏障及多药耐药性227

四、药代动力学屏障227

第三节 肿瘤细胞内药物的靶向传递228

一、单克隆抗体介导的肿瘤靶向药物设计229

二、双特异性单抗介导的肿瘤靶向治疗系统235

三、前体药物肿瘤靶向传递系统236

四、合成共聚物肿瘤靶向传递系统238

五、脂质体肿瘤靶向传递系统239

第四节 肿瘤细胞靶向药物的临床研究进展240

一、单抗肿瘤靶向治疗与靶向药物的临床研究240

二、肿瘤靶向前体药物的临床研究243

三、合成共聚物肿瘤靶向传输系统的临床研究243

四、脂质体肿瘤靶向传输系统的临床研究244

五、动物模型实验结果的价值244

六、肿瘤细胞靶向治疗与靶向药物的展望与存在问题245

参考文献246

第九章 肿瘤血管靶向治疗与靶向药物设计249

第一节 概述249

一、血管及血管内皮细胞250

第二节 肿瘤生长相关的血管生长的分子调控250

二、肿瘤血管的特性与新生血管生成251

三、生长因子在血管生成中的作用252

四、整合素在血管生成中的作用253

五、细胞外基质在血管生成中的作用253

六、内皮下支持细胞在血管生成中的作用254

第三节 血管生成的检测与模型254

一、内皮细胞的来源和培养254

二、内皮细胞的功能255

第四节 肿瘤血管靶向治疗和临床前试验257

一、生长因子受体靶向药物设计258

二、内皮因子（Endoglin）靶向药物设计261

四、肿瘤血管血液凝集的诱导治疗262

三、针对整合素的肿瘤血管靶向药物设计262

五、其他靶点264

第五节 肿瘤血管靶向治疗发展265

参考文献266

第十章 血管内皮作为靶点的炎症靶向给药系统设计269

第一节 血管内皮细胞的结构与功能270

一、血管内皮的结构270

二、血管内皮的功能271

第二节 血管内皮细胞与炎症疾病273

一、炎症的基本过程273

二、细胞黏附分子274

三、导致内皮损伤的因素276

第三节 血管内皮靶向策略280

一、针对内皮细胞上活性物质的设计283

第四节 内皮靶向给药系统设计283

二、抑制内皮活化的信号传导287

三、抑制血管生成药物289

四、炎症治疗的其他方法290

第五节 血管内皮细胞靶向药物研究方法与相关问题292

一、内皮细胞活性的体外研究292

二、内皮细胞靶向药物研究中应注意的问题293

三、展望295

参考文献295

第十一章 治疗基因靶向传递系统设计301

第一节 概述301

一、基因工程与基因工程药物301

二、基因治疗301

一、显微注射法（microinjection）303

三、基因治疗中的基因导入方法分类303

第二节 一般理化导入技术303

二、裸DNA注射法（naked DNA injection）304

三、电穿孔法（electroporation）304

四、微粒轰击法（particle bombardment）304

五、磷酸钙沉淀法（calcium phosphate copreciptation）305

第三节 治疗基因脂质体传递系统305

一、阳离子脂质体及其类似物治疗基因传递系统306

二、pH敏感脂质体治疗基因传递系统312

三、融合脂质体治疗基因传递系统316

第四节 治疗基因纳米粒传递系统319

一、治疗基因纳米粒传递系统的制备及特性320

三、纳米粒的细胞毒性与体内代谢动力学321

二、纳米粒介导的基因进入细胞的机制321

四、纳米粒的基因传递效率322

第五节 受体介导的治疗基因传递系统323

一、受体介导的内吞作用与基因转移324

二、DNA结合的传递系统325

三、影响DNA-配体复合物形成的因素325

四、影响受体介导的基因传递的因素326

五、逃逸溶酶体降解的方法326

六、受体介导的体内外基因传递系统的应用327

七、存在的问题与应用前景328

第六节 病毒基因载体系统329

一、反转录病毒载体329

二、腺病毒载体332

三、其他病毒载体334

第七节 肿瘤靶向治疗增殖型溶瘤腺病毒336

一、概述336

二、基因缺失突变策略338

三、利用组织／肿瘤特异性启动子调控病毒的复制338

四、对病毒外壳蛋白进行改造339

第八节 靶向端粒酶的肿瘤基因治疗340

一、端粒与端粒酶340

二、肿瘤组织的端粒酶活性341

三、端粒酶与肿瘤的基因治疗342

四、利用端粒酶启动子实现抗肿瘤基因的定向表达344

五、端粒酶启动子调控的肿瘤特异性增殖病毒346

六、靶向端粒酶的腺病毒载体348

七、端粒酶在肿瘤靶向治疗上的应用与展望349

一、治疗基因传递系统的方法评价内容350

第九节 治疗基因传递系统的方法评价与靶向性问题350

二、治疗基因传递系统的靶向性351

三、目的基因的表达时序性354

四、目的基因的表达水平355

第十节 治疗基因载体系统的临床前评价和临床试验355

一、临床前评价356

二、临床试验358

三、前景和存在的问题360

参考文献361

第二节 噬菌体呈现技术363

一、噬菌体呈现技术简介363

第一节 概述363

第十二章 噬菌体呈现技术在靶向药物研究中的应用363

二、噬菌体呈现库366

第三节 制导配体的产生371

一、已知靶点的配体选择371

二、利用噬菌体呈现技术寻找靶点372

第四节 制导配体性能的优化和工程化374

第五节 噬菌体呈现技术在靶向治疗手段开发中的应用和展望375

参考文献377

第十三章 化学衍生化及重组DNA技术在靶向药物设计中的应用379

第一节 载体的选择380

一、白蛋白380

二、低分子质量蛋白质381

三、单克隆抗体381

四、转铁蛋白381

五、红细胞382

六、多肽383

第二节 配体383

一、糖类配体384

二、叶酸配体384

三、肽类配体385

四、改变载体蛋白的理化性质386

第三节 治疗活性药物386

第四节 药物与载体的连接388

一、细胞内降解结合物391

二、细胞外降解结合物392

第五节 重组DNA技术393

第六节 重组DNA表达系统394

一、大肠杆菌表达系统394

二、真菌表达系统395

三、杆状病毒表达系统396

四、昆虫细胞稳定转化体396

五、哺乳动物细胞表达系统396

六、表达系统的选择原则397

第七节 重组DNA结合物397

一、以抗体为基础的结合物397

二、受体靶向结合物401

第八节 重组区域作为药物靶向结合物的构建单元403

一、靶向区域403

二、膜易位域403

三、装配域404

参考文献404

第一节 概述411

第十四章 人组织切片在靶向药物研究中的应用411

第二节 肝切片的制备413

第三节 肝切片的孵育414

一、孵育系统414

二、孵育系统评价414

三、人类肝切片的孵育系统417

四、肝切片孵育的充氧和培养介质417

五、肝切片的预孵化418

第四节 肝切片的存活力和功能性评价418

第五节 药物的体外转运的研究419

一、药物在肝细胞中的转运419

二、药物在肝切片中的转运420

一、靶向药物的分布和转运421

第六节 肝切片在靶向药物研究中的应用421

二、肝靶向药物的效应检测422

第七节 其他器官的组织切片及展望425

参考文献426

第十五章 靶向药物的药动学／药效学模型429

第一节 概述429

一、药动学在靶向给药及其有效性评价中的作用429

二、前体药物和药物-载体结合物430

第二节 药动学和药效学的模型化和数据分析431

一、药动学考虑的问题431

二、药效学考虑的问题432

三、药动学和药效学模型及应用432

四、药动学模型433

五、药效学模型437

六、药动学／药效学（PK/PD）模型438

七、模型的拟合439

八、通过模型化进行数据分析439

第三节 靶向药物的药动学模型443

一、Stella和Himmelstein模型443

二、Hunt模型447

三、Boddy模型447

四、Rowland和Mclachlan模型448

五、多室线性循环模型449

第四节 药物靶向有效性的评价449

一、治疗有效性（TA）450

二、药物靶向指数（DTI）450

一、理想载体的有效性451

第五节 用PK和PK/PD模型评价靶向给药的有效性451

三、靶向指数（TI）451

二、DTI概念的意义452

三、靶向给药的候选药物454

四、PK和PK/PD模型的局限性454

第六节 药物靶向的PK模型化例子455

一、体内研究455

二、体外研究456

三、局部给药456

四、控释给药456

五、大分子载体系统的药动学性质456

第七节 展望457

参考文献458

索引460