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第一部分　胶质瘤的基因组和遗传改变　1

目录1

第1章　胶质瘤中的甲基化和基因组损伤　3

背景　3

甲基化的细胞机制　5

甲基化：因还是果　7

方法学　8

限制性内切酶标记基因组扫描　8

研究总体甲基化情况的其他方法9

区域性甲基化的研究方法10

临床应用10

模型12

总结与展望　12

背景　15

第2章　少支胶质细胞瘤染色体1p 19q缺失的相关分子和临床研究　15

临床应用16

染色体1p 19q分析的临床应用16

染色体1p 19q缺失与预后16

染色体1p 19q缺失与肿瘤特征17

染色体1p 19q缺失与治疗选择17

少支星形细胞瘤18

方法学18

等位基因失衡检测18

定量微卫星分析19

荧光原位杂交19

总结与展望　23

p53的多种功能27

前言　27

第3章　胶质瘤中p53的功能失活　27

mdm2调控的p53功能28

p53翻译后修饰及其功能意义　29

在胶质瘤中p53的功能失活　30

由基因突变所致的p53功能失活　30

由mdm2引起的p53蛋白失活31

由病毒蛋白引起的p53失活31

动物模型：敲除和转基因　32

p53敲除鼠 　32

转基因鼠32

临床应用　33

p53作为一个治疗靶标33

总结与展望　34

背景　41

第4章　PTEN——胶质母细胞瘤中突变率较高的抑癌基因　41

PTEN在肿瘤中的缺失　42

动物模型　44

PTEN和信号传导通路　45

生物学效应　49

总结与展望　50

第5章　非典型畸胎样瘤 横纹肌样瘤中SWI/SNF家族基因IN11的分子遗传学　55

背景　55

方法学　57

胚系突变61

IN11突变对横纹肌样瘤的特异性　62

基本知识　62

临床应用　64

模型　64

总结与展望　65

第二部分　胶质瘤的分子改变　69

第6章　胶质瘤诊断与分类的分子标记物　71

背景　71

常规诊断方法 染色　72

免疫组化：蛋白表达　72

分子遗传学标记物：发现与方法　73

星形细胞瘤和胶质母细胞瘤75

少支胶质细胞瘤　78

高通量筛查技术和对肿瘤分类的新基因的发现（基因表达谱陈列、组织陈列和比较基因组杂交）　79

总结与展望　81

背景85

胶质瘤侵袭的底物　85

中枢神经系统肿瘤的侵袭性　85

第7章　中枢神经系统肿瘤侵袭性及血管形成的分子和生物学基础　85

星形细胞瘤细胞的局部传播和局灶化86

胶质瘤侵袭的生物学机制86

细胞外基质成分　88

蛋白溶解活性　89

抗侵袭治疗的靶点90

胶质瘤侵袭性的结论和前瞻　90

中枢神经系统肿瘤的血管形成　91

背景91

方法学92

基础科学93

血管生成因子　94

抗血管生成治疗的临床应用97

对脑瘤抗血管生成的总结与展望99

中枢神经系统发育过程中的IGF和IGFBP105

背景105

第8章中枢神经系统肿瘤中胰岛素样生长因子及其结合蛋白105

肿瘤发生中的IGF和IGFBP106

IGF和IGFBF信号传导通路107

IGF信号传导通路107

IGFBP功能：依赖于IGF或不依赖于IGF 机理108

临床应用109

总结与展望　110

第三部分 基因组学和信息学　115

第9章　胶质瘤转录篇：分类物和分类　117

背景117

基因组方法学118

微阵列分析118

基因表达的系列分析118

在多形性胶质母细胞瘤中IGFBP2往往过表达120

鉴定分类物基因和基因组合120

基因联合鉴定作为分类物123

以基因表达谱为依据的分子分类123

临床应用126

总结与展望127

第10章　组织微阵列：在神经肿瘤研究中的应用　131

背景131

组织微阵列的技术132

基本的微阵列构造　132

冷冻组织的冰冻阵列　133

组织微阵列的技术特点和优势135

组织微阵列分析的异质性问题及局限性136

组织微阵列在神经肿瘤学研究中的应用137

总结142

组织微阵列在其他生物医学研究领域和教学中的应用142

背景145

RNA剪接与人类基因组145

基本RNA剪接与选择性RNA剪接的一般机制145

第11章　胶质瘤RNA剪接异常的调节　145

疾病治疗靶点的RNA剪接148

肿瘤中的选择性RNA剪接　150

胶质瘤中变异性RNA剪接150

胶质瘤中异常RNA剪接的机制154

临床考虑与潜在的治疗价值157

总结与展望　158

方法学161

比较基因组杂交　161

背景161

第12章　比较基因组杂交检测少支胶质瘤的染色体失衡　161

CGH的临床应用164

组织病理学分类164

染色体失衡与遗传学亚型166

恶性进展的遗传学背景166

染色体失衡及其临床意义167

基于微阵列技术的CGH分析：阵列-CGH169

总结与展望　170

第13章　统计学在微阵列实验的设计和分析中的应用　173

第14章　应用信息基因集合技术，根据基因转录体进行胶质瘤分类　177

背景　177

方法学177

关于分类以及相关模型问题　177

标准化的最大似然模型178

模型描述长度178

数据的量化　178

NML分类器　179

特征选择180

交叉证实的错误率评价180

应用NML分类器对4种亚型23例胶质瘤进行分类180

特征基因选择　181

分类正确率　182

整体描述长度增益183

多维表达189

结论　190

第四部分　动物模型　193

细胞核异型195

动物模型要具备的重要的病理学特征195

背景195

第15章　侵袭性胶质瘤的小鼠模型　195

有丝分裂196

微血管增生197

坏死197

需要模拟的重要生物学特性：肿瘤侵袭性和对治疗的耐受性197

基因工程小鼠现在模拟的遗传学、病理学和生物学特征198

应用基因工程小鼠模型对胶质瘤的细胞来源进行分类　200

基因工程小鼠胶质瘤模型的侵袭性　200

在新疗法的临床前期实验中，基因工程小鼠的作用　201

第16章　利用胶质细胞特异性转基因小鼠解析胶质瘤的形成　205

背景　205

模型系统　205

胚系功能获得策略（转基因小鼠）206

胚系基因破坏（基因敲除小鼠）　206

化学致瘤206

利用逆转录病毒进行体细胞基因转导208

参与胶质瘤形成的信号传导通路　212

受体酪氨酸激酶及信号转导212

细胞周期调控　215

胶质瘤的细胞起源　219

对混合型少支星形细胞瘤和胶质肉瘤的突变分析　219

发育生物学研究　219

面向体细胞的基因转导221

具有确定遗传学改变的小鼠胶质瘤模型　222

弥漫性星形细胞瘤　222

多形性胶质母细胞瘤　224

少支胶质细胞瘤　227

脑肉瘤和胶质肉瘤　229

混合型少支星形细胞瘤229

未分类胶质瘤　231

总结与展望　231

第五部分　分子治疗学　247

第17章　胶质瘤基因治疗：靶向肿瘤的基因组　249

背景　249

肿瘤抑制基因　249

p53通路250

Rb通路250

10号染色体和PTEN基因251

联和基因治疗　251

基于细胞周期负调控因子表达的化学保护策略　252

自杀基因治疗　252

腺病毒与细胞蛋白间的相互作用253

抗胶质瘤工具：溶瘤病毒　253

以抑癌基因为靶点的复制完整病毒254

靶向性腺病毒　257

通过改善细胞溶解增强腺病毒的扩散　259

溶瘤和其他治疗的联合　259

抗血管发生　261

RNA用做治疗工具261

总结与展望　262

第18章　以诱导脑肿瘤进展的分子通路为治疗靶的　267

背景　267

恢复对细胞周期的控制　267

原癌基因267

肿瘤抑制基因　269

前体药物 自杀基因治疗270

胶质瘤的细胞死亡诱导策略　270

溶瘤病毒治疗　271

凋亡的诱导　272

TRAIL诱导的凋亡和其治疗潜能272

血管发生的抑制　275

血管发生的概念　275

血管生成受激活因子和抑制因子平衡的调控　276

如何利用已识别的分子去发展抗血管生成治疗278

免疫组学和特异性免疫治疗　279

肿瘤相关抗原280

抗肿瘤免疫的投递方式　280

被动免疫治疗　280

过继转移282

主动免疫治疗　284

总结与展望　285