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目录1

第一章 细胞信号的概念1

第一节 细胞信号的意义1

第二节 细胞信号的物质基础1

一、第一信使1

二、受体3

三、蛋白激酶4

四、联结蛋白4

五、G蛋白5

六、第二信使5

第三节 信号转导的基本特征和网络化5

一、信号转导的基本特征5

二、信号转导的网络化6

一、肿瘤病毒与癌基因的发现7

第四节 癌基因7

二、原癌基因的分类8

三、原癌基因的活化9

第五节 信号转导发展历史9

第二章 细胞因子与生长因子14

第一节 细胞因子14

一、细胞因子的概念14

二、细胞因子的来源14

三、细胞因子的分类14

四、细胞因子的共性15

五、重要的细胞因子及其生物学效应16

六、细胞因子与肿瘤的关系17

第二节 生长因子19

一、生长因子概述19

二、常见的生长因子及其受体19

三、生长因子与肿瘤21

第一节 受体定义25

第二节 受体的分类及基本结构25

一、含离子通道的受体25

第三章 受体与配体相互作用25

二、G-蛋白耦联受体26

三、具有酪氨酸激酶活性的受体27

四、细胞内受体27

第三节 受体-配体的识别结合27

第四节 受体作用机理与信号转导28

一、G蛋白耦联型受体及其信号转导28

二、单次跨膜受体及其信号转导32

第五节 受体调节38

一、受体调节的分类38

二、受体调节机制38

第六节 受体动力学39

三、受体调节的意义39

第七节 受体异常与疾病43

一、遗传性受体病43

二、自身免疫性受体病44

三、继发性受体病44

四、多个环节细胞信号转导的障碍与疾病45

第八节 信号转导为靶的疾病治疗46

一、针对激酶的药物46

二、针对配基和受体的药物47

三、调节信号转导的过程以治疗疾病48

第四章 信号通路中的接头和连接分子50

第一节 没有酶活性的接头蛋白51

一、信号转导通路中蛋白间的相互识别51

二、没有酶活性的接头蛋白51

第二节 具有酶活性的接头蛋白56

一、酪氨酸激酶57

二、磷酸酪氨酸磷酸酶59

第三节 Ras蛋白60

一、GDP/GTP循环61

二、Ras信号通路62

第五章 GTP结合蛋白70

第一节 引论70

一、经典G蛋白70

二、小分子量G蛋白70

第二节 Ras和Rho族蛋白简介71

一、基本组成71

二、小分子量G蛋白的翻译后修饰71

三、小分子量G蛋白活性的开关控制72

一、Ras蛋白的上游信号73

第三节 Ras信号通路及其对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控73

二、Ras的下游信号靶标74

三、Ras通路对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控74

第四节 Ras信号通路紊乱与肿瘤75

一、Ras基因突变75

二、GAP缺失75

三、生长因子受体活化76

四、Ras效应物的突变或扩增76

第五节 Rho通路77

一、Rho族蛋白信号通路77

二、Rho蛋白与细胞周期调节78

三、Rho族蛋白与细胞凋亡79

第六节 Rho通路与肿瘤的形成、侵袭和转移79

一、Rho信号通路异常与肿瘤形成79

二、Rho信号通路与肿瘤的浸润和转移80

一、以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗81

第七节 以Ras或Rho信号通路为靶标的抗肿瘤治疗81

二、以Rho族蛋白通路作为抗肿瘤药物的靶标84

第八节 问题与展望84

三、STAT蛋白 185

第一节 第二信使系统概述87

第二节 经典第二信使（1）——cAMP信使系统87

一、cAMP的发现及AC系统的基本组成87

第六章 第二信使87

二、cAMP系统的信息传递途径89

三、细胞内cAMP的信使效应89

四、胞内信使cGMP及其信号传递90

第三节经典第二信使（2）——肌醇磷脂信使系统90

一、IP3和DG信使的发现91

二、IP3和DG的代谢及其调节91

三、肌醇磷脂信使系统的信息传递途径92

四、其他质膜磷脂代谢信号系统93

一、Ca2+信号的发现93

第四节经典第二信使（3）——Ca2+及CaM93

二、胞内Ca2+的分布及其浓度调节94

三、Ca2+信号的时空组成94

四、Ca2+信号的传递途径95

五、Ca2+/CaM信使系统的细胞功能96

第五节 非经典第二信使系统96

一、一氧化氮96

二、一氧化碳97

三、活性氧97

四、花生四稀酸代谢产物98

第六节 细胞内信使系统的相互作用100

一、cAMP与肌醇磷脂信使途径100

四、cAMP与Ca2+信使途径101

三、Ca2+信号途径与肌醇磷脂信使途径之间的关系101

二、cGMP和肌醇磷脂信使之间的关系101

一、环核苷酸与细胞增殖及肿瘤的关系102

第七节第二信使系统和肿瘤102

二、Ca2+/CaM与细胞增殖及肿瘤的关系104

三、肌醇磷脂与细胞增殖及肿瘤的关系105

第七章共价修饰作用与信号转导110

第一节共价修饰110

一、共价修饰作用的形式110

二、共价修饰在信号转导中的作用111

第二节磷酸化与去磷酸化111

一、磷酸化作用的组织结构111

二、磷酸化和去磷酸化与酶活性调节112

三、磷酸化和去磷酸化在肿瘤信号转导中的作用112

第三节共价修饰的酶类114

一、依赖于cAMP的蛋白激酶114

二、依赖于cGMP的蛋白激酶115

三、依赖于Ca2+的蛋白激酶118

四、磷酸化酶激酶122

第四节共价修饰的其他方式125

一、腺苷酰化与去腺苷酰化125

二、乙酰化与去乙酰化127

三、甲基化与去甲基化128

第八章生长因子和细胞因子调控转录132

第一节生长因子和细胞因子调控的转录因子132

一、AP-1转录因子132

二、CREB转录因子135

三、NF-AT转录因子136

四、NF-κB与IκB138

五、GATA转录因子140

六、Smads141

七、STATs143

第二节生长因子和细胞因子调控转录的机制145

第三节展望147

第九章受体酪氨酸激酶信号转导途径151

第一节酪氨酸激酶受体的结构与分类151

一、酪氨酸激酶受体的基本结构152

二、酪氨酸激酶受体的种类152

三、FGFR家族155

四、血管内皮生长因子受体156

五、胰岛素受体家族157

六、Trk受体157

七、Tie受体158

第二节 受体酪氨酸激酶活性调控158

一、受体对配体的识别与结合158

二、受体的激活过程158

三、受体酪氨酸激酶信息传递159

四、受体的内化调节160

五、酪氨酸磷酸酶162

第三节 酪氨酸激酶受体与肿瘤的关系162

一、酪氨酸激酶受体激活与肿瘤形成162

二、酪氨酸激酶受体与肿瘤转移163

三、酪氨酸激酶受体与肿瘤血管生成163

四、酪氨酸激酶受体与肿瘤预后关系163

五、酪氨酸激酶受体与肿瘤化疗敏感性164

第十章 非受体酪氨酸激酶信号途径169

第一节 Src非受体酪氨酸激酶信号途径169

一、Src酪氨酸激酶的结构170

二、在肿瘤中Src激活的调节170

三、Src酪氨酸激酶功能与肿瘤的关系172

第二节 Bcr/Abl非受体酪氨酸激酶信号转导途径176

四、问题与展望176

一、原癌基因Abl的表达、激活调节和功能177

二、Bcr/Abl结构域178

三、Bcr/Abl的功能178

四、Bcr/abl与肿瘤的关系182

第三节 JAK-STAT信号转导通路182

一、JAK-STAT信号途径183

二、JAK非受体酪氨酸激酶家族183

四、激活JAK/STAT的细胞因子受体和生长因子受体192

五、JAK/STAT信号通路的调控194

六、STAT蛋白与肿瘤的形成196

七、结论199

一、TGF-β超家族组成及结构特点203

第二节 丝氨酸／苏氨酸激酶受体信号转导途径的信号分子203

第一节 概述203

第十一章 受体耦联丝氨酸／苏氨酸激酶信号转导203

二、TGF-β受体超家族204

三、受体下游信号转导分子-Smad蛋白206

第三节 TGF-β/Smad信号转导208

一、TGF-β家族信号的跨膜转导208

二、TGF-β家族的细胞浆内信号转导209

三、TGF-β家族的细胞核内信号转导209

第四节 TGF-β/Smad信号通路的调节210

一、配体的调节210

二、受体活性的调节211

三、Smad蛋白与受体相互作用的调节211

四、I-Smad的负反馈调节211

五、Smad2蛋白的降解和清除211

第五节 TGF-β/Smad信号转导通路与肿瘤212

一、TGF-β异常与肿瘤212

六、Smad在核内的转录调节因子212

二、TβR异常与肿瘤213

三、Smad基因突变与肿瘤214

四、下游效应子基因变异与肿瘤215

第六节 问题与展望215

第十二章 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-AKT通路与肿瘤219

第一节 引论219

第二节 PI3K的活性调控与PIP3磷脂酶220

一、PI3K家族的构成220

二、PI3K的活化机制220

三、PI3K的主要功能和下游信号221

四、PIP3磷酸酶221

第三节 AKT通路222

一、AKT蛋白的结构特征和调节机制222

二、AKT对细胞生存和抗凋亡的调控机制223

三、AKT对细胞周期驱动的调控机制226

四、AKT对血管生成和细胞耐受低氧或营养缺乏的作用228

五、AKT在影响肿瘤发生过程中的其它作用228

第四节 依赖于PI3K而非AKT的信号通路229

第五节 PI3K-AKT通路失控与人体肿瘤229

一、基因扩增229

二、PI3K上游调节物的激活230

三、PIP3磷酸酶230

第六节 PI3K-AKT通路与肿瘤发生：来自转基因动物的证据230

第七节 问题与展望231

第十三章 粘附分子信号途径234

第一节 粘附分子的基本特点234

一、对细胞粘附现象的认识234

二、粘附分子的定义和分类235

三、细胞表面粘附分子与表达235

四、粘附作用与细胞间信号转导236

五、粘附分子在机体中所起的作用237

六、粘附分子与肿瘤的关系239

七、可溶性粘附分子240

第二节 整合素超家族241

一、整合素家族的分子结构特点241

二、整合素家族的组成分类242

三、整合素分子对配体的识别243

四、整合素的信号转导机制244

五、整合素与细胞内信号的相互调节机制245

六、整合素控制细胞凋亡的机制245

七、整合素分子与肿瘤浸润和转移246

八、整合素分子与肿瘤的诊断246

第三节 选择素家族粘附分子247

一、选择素分子的基本结构和家族组成248

二、选择素分子的表达与作用248

五、选择素在肿瘤转移过程中的作用249

三、选择素分子对配体的识别249

四、选择素介导的信号转导249

六、可溶性选择素粘附分子的作用250

第四节 免疫球蛋白超家族251

一、免疫球蛋白超家族的组成和特点251

二、免疫球蛋白超家族在肿瘤转移过程中的作用252

第五节 钙离子依赖的粘附分子家族252

一、钙粘素家族的组成、分布和分子结构252

二、钙粘素对配体的识别及信号途径253

三、钙粘素与肿瘤转移和浸润的关系254

第六节 其它未归类的粘附分子255

一、CD44家族的结构特点255

二、CD44的信号转导与细胞生长256

三、CD44粘附分子对肿瘤转移的影响257

第十四章 核受体信号转导259

一、分类260

第一节 核受体超家族260

二、功能域结构261

三、激素反应元件262

四、单体、同型二聚体和异二聚体263

第二节 反式激活和反式抑制265

一、正性反应元件与负性反应元件265

二、转录拮抗机制及其与其它信号转导途径的“干扰”265

第三节 与受体相互作用的蛋白266

一、与普通转录因子相互作用266

第四节 核受体辅激活因子267

一、核受体的AF-2区267

二、辅激活因子家族分类267

三、与辅激活因子和辅抑制因子相互作用267

二、与序列特异性转录因子相互作用267

三、辅整合因子269

四、LXXLL基序270

五、辅激活因子对AF-1的作用及其它与配体无关的活性271

第五节 核受体辅抑制因子271

一、维甲酸受体和甲状腺素受体的辅抑制因子271

二、其它辅抑制因子273

第六节 辅激活因子与辅抑制因子的生理学作用273

一、调节因子基因失常273

二、激活因子和辅抑制因子与临床疾病的关系274

第七节 核受体与染色体274

一、乙酰化与去乙酰化274

二、其它染色质修饰方式277

三、染色质重塑277

一、人固醇类激素受体（hSHR）的特点与结构278

二、hSHR信号转导途径的调控278

第八节 人固醇类激素受体278

三、雌激素受体生物学研究进展279

第九节 非固醇类激素核受体280

一、甲状腺激素受体280

二、维甲酸和类维生素A受体（RAR和RXR）的结构与功能281

第十节 核受体的基因组外作用283

一、基因组作用与非基因组作用284

二、介导非基因组作用的受体284

三、固醇类激素作用途径间的相互影响287

四、结论和展望288

第十五章 Wnt信号转导292

第一节 Wnt信号分子292

一、Wnt基因292

二、Frizzled蛋白292

四、β连环素293

三、APC基因293

五、钙粘蛋白294

第二节 Wnt信号途径295

一、Wnt信号通路途径295

二、Wnt信号的调控296

第三节 Wnt信号与肿瘤297

一、Wnt信号异常与肿瘤发生297

二、APC与肿瘤298

三、β-连环素与肿瘤299

四、钙粘蛋白与肿瘤300

第十六章 MAPKs信号转导通路304

第一节 MAPKs分类与结构304

一、MAPK的蛋白结构306

二、MAPKs信号转导通路中的对接机制307

第二节 ERK信号转导通路309

三、MAPK结构与功能的关系309

一、ERK通路的激活310

二、MAPKKKs与MAPKKs311

三、ERK蛋白激酶的底物313

四、摄取底物和激活物：ERK的对接位点315

第三节 JNK信号转导通路315

一、MAPKKKs和MAPKKs318

二、JNK MAPK活化机制319

三、JNK蛋白激酶的底物320

四、JNK信号转导通路的生物学功能321

第四节 p38 MAPK信号转导通路322

一、MAPKKKs和MAPKKs323

二、p38的底物325

三、p38信号转导通路的生物学功能326

第五节 BMK1信号通路327

一、MAPKs与肿瘤发生328

第六节 MAPKs信号转导与肿瘤328

二、JNK信号转导通路与肿瘤发生329

三、p38信号转导通路与肿瘤发生330

四、MAPKs与肿瘤转移330

第七节 MAPK信号转导通路功能的特异性332

一、信号的整合及其特异性332

二、交互式作用网络333

三、信号转导复合物333

四、底物特异性333

第八节 MAPKs信号转导通路抑制剂的研究334

一、法尼基转移酶抑制剂334

二、Raf蛋白激酶抑制剂335

三、MEK抑制剂336

四、MAPK抑制剂337

一、细胞凋亡的基本特征342

第一节 细胞凋亡的特点及其意义342

第十七章 细胞凋亡信号途径342

二、细胞凋亡的检测方法343

三、细胞凋亡的生物学意义345

四、细胞凋亡与其它生命活动的关系345

第二节 细胞凋亡调控因子346

一、Caspase酶系346

二、Bcl-2家族349

三、线粒体产物352

四、死亡受体353

五、IAP家族蛋白356

第三节 细胞凋亡与肿瘤发生358

一、Bcl-2家族蛋白表达异常358

第四节 细胞凋亡与肿瘤治疗359

一、细胞凋亡与肿瘤耐药359

三、IAP过度表达359

二、p53蛋白功能丧失359

二、细胞凋亡与肿瘤治疗360

第十八章 细胞周期调控信号途径364

第一节 概述364

第二节 细胞周期驱动的分子基础——CDKs及其调控366

一、Cyclins是CDKs的活化亚单位366

二、CDKs的磷酸化与去磷酸化368

三、CDKs抑制蛋白369

四、蛋白质水解对细胞周期的调控作用369

第三节 细胞周期的调控机制370

一、细胞周期限制点370

二、细胞周期检查点372

第四节 细胞周期与肿瘤发生373

二、细胞周期检查点的破坏374

一、细胞周期限制点的破坏374

第五节 细胞周期与肿瘤治疗375

一、细胞周期介导的肿瘤耐药375

二、细胞周期作为肿瘤治疗的靶标376

第十九章 细胞转化与信号转导380

第一节 细胞转化与肿瘤380

一、原癌基因380

二、肿瘤抑制基因384

第二节 病毒引起的细胞转化387

一、DNA病毒387

二、RNA病毒390

第三节 与细胞转化有关的信号转导途径392

第二十章 病毒致癌基因与信号转导399

三、具有GTP酶活性的癌基因产物400

二、具有其它激酶活性的癌基因产物400

一、酪氨酸激酶家族400

第一节 癌基因的分类400

四、与生长因子相关的癌基因产物401

五、与生长因子受体相关的癌基因产物401

六、癌基因产物为核蛋白401

第二节 原癌基因的活化402

一、点突变402

二、基因表达水平改变402

三、基因扩增402

四、染色体易位402

五、DNA甲基化403

第三节 EBV的信号转导机制403

一、LMP1的信号通路404

二、LMP2的信号通路406

三、BZLF1表达产物Z蛋白作用的信号转导410

第四节 HPV与宫颈癌发生过程中的信号转导410

一、HPV结构411

二、HPV与宫颈癌发生相关性412

三、HPV的致癌机理412

第二十一章 血管生成与信号转导418

第一节 血管生成因子418

一、特异性作用因子418

二、非特异性作用因子422

三、基质金属蛋白酶425

第二节 血管生成抑制因子425

一、大分子蛋白前体酶解片段426

二、细胞因子430

三、丝氨酸蛋白酶抑制剂430

四、组织金属蛋白酶抑制剂431

五、含TSP Ⅰ型重复模序的血管生成抑制因子431

七、抑癌基因433

六、血管生成素-2433

第三节 抗血管生成疗法在肿瘤治疗中的应用434

一、血管生成抑制剂在肿瘤治疗中的应用434

二、内源性血管生成抑制因子在肿瘤治疗中的应用435

三、抗血管生成疗法的发展趋向435

第二十二章 Notch信号转导通路439

第一节 Notch信号通路的基本结构439

一、Notch信号通路的活化440

二、NICD调节基因转录的机制441

三、Notch通路的调节441

第二节 Notch信号通路与免疫442

一、Notch信号对早期造血的调节442

二、Notch信号对早期B/T淋巴细胞特化的调节442

三、Notch信号对淋巴细胞亚群的调节443

四、Notch对外周免疫耐受的调节作用444

一、Notch作为癌基因的证据445

第三节 Notch信号通路与肿瘤445

二、Notch与血液肿瘤446

三、Notch与上皮性肿瘤446

四、Notch通路作为治疗靶点的可能性446

第二十三章 信号转导抑制剂与肿瘤治疗449

第一节 靶向受体酪氨酸激酶信号转导途径抑制剂449

一、抗酪氨酸激酶受体抗体450

二、受体酪氨酸激酶抑制剂451

三、法尼基转移酶抑制剂453

四、MAPK抑制剂454

五、PI3K抑制剂455

六、mTOR抑制剂455

第二节 非受体酪氨酶激酶抑制剂455

一、Src酪氨酸激酶抑制剂455

第三节 蛋白激酶C抑制剂456

二、Abl酪氨酸激酶抑制剂456

第四节 细胞周期蛋白激酶抑制剂457

一、细胞周期蛋白激酶-2抑制剂Flavopiridol457

二、其他Cyclins/CDKs抑制剂459

第五节 抗血管生成抑制剂460

一、O-（氯乙酰-氨甲酰基）烟曲霉醇460

二、抗VEGF或VEGFR抗体及VEGFR酪氨酸激酶抑制剂461

三、金属蛋白酶抑制剂461

四、血管抑素和内皮抑素461

五、Squalamine462

六、血小板因子-4462

七、羧氨三唑462

第六节 问题与展望463

中文索引466

英文索引469