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第一节微生物药物的定义和组成以及微生物药物学的研究内容1

一、微生物药物的定义和组成1

二、微生物药物学研究的内容3

第二节从抗生素到微生物药物的发展概况3

一、开创抗生素时代的渊源3

二、抗生素时代的开创5

三、抗生素发展的黄金时代6

四、微生物来源的其他生理活性物质——微生物药物的最新组成13

第三节寻找微生物药物的基本途径和方法15

第四节当前寻找新微生物药物的主要途径19

参考文献19

第一节微生物次级代谢产物的来源、生理活性以及结构多样性概述21

一、微生物次级代谢产物来源的多样性21

二、微生物次级代谢产物生理活性的多样性26

三、微生物次级代谢产物结构的多样性28

第二节稀有放线菌29

第三节黏细菌31

一、黏细菌的生物学特征32

二、黏细菌产生的生理活性物质33

三、展望35

第四节从植物内生菌中筛选微生物新药37

一、植物内生菌的定义37

二、植物内生菌的生理活性代谢产物38

第五节从海洋微生物中筛选微生物新药43

一、研究背景和现状43

二、海洋微生物的生活习性及其多样性44

三、海洋微生物活性成分的研究及药物的开发45

四、海绵中的共生微生物是发现新药的重要资源51

五、海洋微生物药物研究展望59

参考文献60

第一节获得放线菌多样性的途径和方法63

一、取样和收集方法63

二、生态生理学参数和培养基63

三、从土壤中非选择性分离放线菌64

四、从土壤中选择性分离放线菌64

五、从植物中分离放线菌65

六、水样放线菌的分离65

七、再培养和纯化65

八、放线菌分离培养基和稀释剂65

第二节获得细菌多样性的途径和方法69

一、取样和收集方法69

二、生态参数和培养基69

三、土壤细菌直接分离70

四、细菌简单土壤富集技术70

五、从植物中直接分离细菌70

六、植物中细菌的简单富集法70

七、水环境细菌的直接分离71

八、再培养和纯化71

九、细菌分离培养基、抽提液和稀释剂71

第三节获得真菌多样性的途径和方法75

一、取样和收集方法75

二、生态参数和培养基75

三、真菌的选择性富集和其他生物的抑制76

四、从土壤中分离真菌76

五、从堆粪中分离真菌77

六、从植物材料中分离真菌77

七、从水中分离真菌78

八、从岩石中分离真菌78

九、大型真菌的分离78

十、再培养及纯化79

十一、真菌分离培养基和稀释剂79

参考文献81

第一节生物合成途径的非基因定向改变与微生物新药的发现83

一、非遗传操作的定向生物合成与微生物新药的发现83

二、添加外源酶抑制剂的杂交生物合成与微生物新药的发现86

三、非定向诱变的突变生物合成与微生物新药的发现87

四、原生质体融合与微生物新药的发现91

第二节生物合成途径的基因定向改变与微生物新药的发现92

一、具有聚酮体生物合成途径的微生物药物产生菌的组合生物合成92

二、具有非核糖体生物合成肽类途径的微生物药物产生菌的组合生物合成107

第三节组合生物催化与微生物新药的发现114

第四节利用宏基因组技术开发难培养的微生物116

参考文献117

第一节β-内酰胺类抗生素的基本结构特征120

第二节β-内酰胺类抗生素的作用机制121

一、细菌细胞壁的结构121

二、β-内酰胺类抗生素的作用机制123

第三节细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制125

一、PBP与β-内酰胺酶125

二、由PBP介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制127

三、β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制131

第四节克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的对策134

一、β-内酰胺酶抑制剂的研究开发135

二、人体内β-内酰胺酶——肾肽酶抑制剂的研究开发137

三、头孢菌素类抗生素的研究进展142

四、青霉素类β-内酰胺抗生素的研究进展147

五、其他非典型β-内酰胺类抗生素的研究进展149

参考文献151

第一节氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征153

第二节氨基糖苷类抗生素的作用机制156

一、30S核糖体的结构157

二、氨基糖苷类抗生素与30S核糖体的结合158

第三节细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的作用机制159

一、钝化酶介导的耐药机制159

二、氨基糖苷类抗生素作用靶位16SrRNA和S16核蛋白发生变异的耐药机制164

第四节具有抗耐药菌作用的新的氨基糖苷类抗生素的研究开发167

一、对钝化酶作用位点进行结构修饰167

二、根据酶学特性研究开发新的氨基糖苷类抗生素170

三、基于核糖体结构的新药设计172

第五节应用核糖体工程技术进行微生物菌种选育172

参考文献173

第一节MLS类抗生素的结构特性175

第二节MLS类抗生素的作用机制177

一、红霉素的抗菌作用机制178

二、链阳性菌素类抗生素及其协同作用机制180

第三节细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制185

一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制186

二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制193

三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制194

第四节新型大环内酯类抗生素的研究开发195

第五节大环内酯类抗生素的拓宽应用研究200

参考文献201

第一节糖肽类抗生素的结构特征和临床应用203

一、糖肽类抗生素的结构特征203

二、糖肽类抗生素的临床应用206

第二节糖肽类抗生素的作用机制207

一、与肽聚糖链中N-酰基-D-Ala4-D-Ala中末端D，D-二肽形成氢键——第一种作用机制207

二、直接抑制转葡基酶第二种作用机制210

第三节细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制211

一、万古霉素耐药肠球菌和金黄色葡萄球菌的发展211

二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制214

第四节具有抗耐药菌作用的新的糖（脂）肽类抗生素219

一、达托霉素219

二、雷莫拉宁220

二、半合成糖肽类抗生素第二代糖肽类抗生素的开发220

四、万古霉素耐药基因产物抑制剂的研究228

参考文献231

第一节安莎类抗生素及细菌耐药性232

一、安莎类抗生素的结构特征232

二、利福霉素类抗生素的应用234

三、细菌对利福霉素类抗生素产生耐药性的作用机制235

四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用236

第二节其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素236

一、磷霉素237

二、杆菌肽237

三、D-环丝氨酸和邻甲氨酰D-丝氨酸238

四、多黏菌素239

第三节其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素239

一、四环类抗生素及其生物合成239

二、氯霉素247

三、类抗生素249

四、嘌呤霉素250

五、莫匹罗星250

第四节有关化学合成类抗细菌药物的作用机制及细菌耐药性251

一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性251

二、喹诺酮类药物的作用机制及细菌耐药性257

三、?唑烷酮类药物的作用机制与细菌耐药性262

第五节抗结核药物研究进展265

一、临床用抗结核药物的作用机制和耐药性266

二、新型抗结核抗生素的研究开发266

参考文献268

第一节细胞外膜渗透性发生改变的耐药机制269

第二节主动药物外排的耐药机制与新药研究271

一、主动药物外排的耐药机制271

二、外排泵抑制剂的研究开发274

第三节细菌菌膜形成的机制与细菌耐药性275

一、细菌菌膜形成的机制275

二、BF耐药及可能机制研究279

第四节其他非正常增殖细菌产生耐药性的作用机制283

一、活性代谢高适应性284

二、细胞程序性死亡缺陷284

三、休眠细胞表面结构改变285

四、长时表型耐药致基因突变性耐药提高285

五、细菌对抗菌药物产生非遗传性耐药的作用机制285

第五节细菌对各种不同抗菌药物产生耐药性机制的概括287

第六节寻找新的药物作用靶位与克服耐药性新药的研究291

一、从细菌大分子生物合成途径中寻找新的靶位291

二、作用于细胞分裂的新靶点295

三、细菌感染过程中涉及的新的分子靶位296

四、细菌-宿主细胞表面黏附作为新的分子靶位298

五、对付细菌耐药性的其他策略302

参考文献303

第一节抗菌肽类活性物质的发展304

一、抗菌肽简介304

二、阳离子多肽的基本结构和功能305

三、阳离子多肽的作用机制306

四、阳离子多肽的应用310

第二节防御素抗菌肽家族的研究进展312

一、防御素的结构特征312

二、防御素的分布314

三、微生物对防御素的耐受性315

四、防御素的其他生物活性315

第三节cathelicidins抗菌肽家族的研究进展315

一、cathelicidins基因组成和生物合成315

二、cathelicidins抗菌肽家族的结构特征316

三、cathelicidins抗菌肽家族的抗菌活性318

参考文献322

第一节抗真菌药物发展简介323

第二节真菌耐药性与细菌耐药性的异同点324

第三节抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制325

一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素和合成药物325

二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素336

三、抑制蛋白质合成的抗真菌抗生素345

四、抑制电子传递的抗真菌抗生素345

五、作用于核酸合成的抗真菌药物346

第四节抗真菌抗生素研究展望347

参考文献348

第一节蒽环类抗肿瘤抗生素351

一、柔红霉素和多柔比星351

二、双嵌入类化合物353

三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制354

第二节丝裂霉素C358

一、丝裂霉素通过与DNA交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质358

二、生物还原性药物活性：丝裂霉素C作为还原型起作用359

三、由MC导致的DNA烷化和交联的机制360

四、MC及其衍生物的还原活化路径360

五、丝裂霉素C还原活化的酶学362

六、DNA损伤：交联与DNA-还原型丝裂霉素共价加合物363

七、丝裂霉素C-DNA复合物的构象365

八、由活性丝裂霉素引起DNA损害的DNA序列特征365

第三节博莱霉素类抗肿瘤抗生素367

一、博莱霉素类抗生素的结构特征367

二、博莱霉素类抗生素的作用机制369

三、博莱霉素的毒理学371

第四节其他类别的抗肿瘤抗生素372

一、放线菌素D372

二、烯二炔类抗肿瘤抗生素373

三、链黑菌素374

四、偏端霉素A和倍癌霉素A379

五、多色霉素类抗肿瘤抗生素380

六、丙霉素A和棘霉素381

七、金霉酸类抗肿瘤抗生素381

八、云南霉素383

九、力达霉素383

第五节肿瘤细胞多药抗性的特性384

一、MDR的证明384

二、MDR的分子遗传学385

第六节抗肿瘤细胞多药抗性的新药开发策略388

一、肿瘤细胞膜通透性改变的多药抗性机制与克服多药抗性的策略388

二、细胞代谢酶系统改变与新抗肿瘤药物的开发390

三、靶酶量、活性或结构改变与抗肿瘤药物的开发391

四、凋亡调节机制与抗肿瘤药物开发392

五、肿瘤营养与新药开发392

六、传递阻滞耐药机制与克服MDR的新DDS系统研究开发393

参考文献393

第一节免疫调节与免疫治疗395

第二节大环内酯与大环内酰胺类免疫抑制剂396

一、大环内酯类免疫抑制剂396

二、大环内酰胺类免疫抑制剂397

三、他克莫司和西罗莫司的作用机制与临床应用399

四、依维莫司的研究进展401

第三节肽类免疫抑制剂403

一、环孢素A403

二、其他环孢素组分405

第四节其他结构类别的免疫抑制剂408

一、杂环类408

二、芳香族类409

三、其他411

第五节免疫增强剂412

第六节免疫调节剂的筛选方法414

一、体内筛选方法414

二、体外筛选方法414

参考文献416

第一节微生物来源的具有降血脂作用的酶抑制剂417

一、HMC-CoA还原酶抑制剂4

二、角鲨烯合成酶抑制剂420

三、HMG-CoA合成酶抑制剂423

四、酯酰辅酶A：胆固醇酯酰转移酶抑制剂423

第二节微生物来源的具有降压作用的酶抑制剂428

一、血管紧张肽转化酶抑制剂428

二、肾素抑制剂430

三、肾上腺素合成酶抑制剂431

第三节微生物来源的具有抗栓作用的酶抑制剂434

一、血栓形成的机理434

二、微生物来源的具有抗凝血作用的生物活性物质437

三、微生物来源的具有抗血小板凝集作用的生物活性物质438

四、微生物来源的溶栓活性物质439

参考文献440

第一节微生物来源的a-葡萄糖苷酶抑制剂442

一、概述442

二、a-葡葡糖苷酶抑制剂的发现与制备方法443

三、三种a-糖苷酶抑制剂的药效学特征比较445

四、临床疗效比较446

五、主要副作用447

六、a-葡萄糖苷酶抑制剂在Ⅱ型糖尿病治疗中的地位448

七、其他一些a-葡萄糖苷酶抑制剂449

第二节微生物来源的胰脂酶抑制剂451

一、概述452

二、胰脂肪酶抑制剂的作用机制453

三、利普他汀生物合成的研究454

四、减肥药物的研究现状及进展456

第三节微生物来源的具有其他代谢调节功能的酶抑制剂458

一、醛糖还原酶抑制剂458

二、甘油-3-磷酸酯脱氢酶抑制剂和二酰基甘油酰基转移酶抑制剂460

参考文献461

第一节具有抗肿瘤作用的酶抑制剂463

一、蛋白激酶抑制剂463

二、二酰基甘油醇激酶抑制剂470

三、DNA拓扑异构酶抑制剂470

四、法尼基转移酶抑制剂473

五、芳香酶抑制剂474

六、谷胱甘肽转移酶抑制剂475

七、硫氧还蛋白（二硫化物还原酶）抑制剂475

八、Ⅳ型胶原酶抑制剂与细胞外基质黏附成分抑制剂476

第二节具有抗肿瘤作用的血管生长抑制剂478

一、烟曲霉素及其衍生物479

二、偏端霉素A及其衍生物479

三、四环素衍生物COL-3480

四、环氧内霉素480

五、链球菌多糖外毒素480

六、力达霉素481

七、红霉素衍生物481

第三节微生物来源的作用于细胞信号传导通路和周期的生理活性物质483

一、与细胞因子活性有关的生理活性物质483

二、影响细胞周期的化合物485

三、对基因转录有调控作用的化合物485

四、肿瘤细胞分化诱导物486

参考文献489

第一节微生物来源的具有抗HIV作用的生理活性物质491

一、艾滋病病毒的遗传学特性491

二、微生物来源的HIV抑制剂493

第二节微生物来源的具有抗流感病毒作用的生物活性物质497

一、神经氨酸酶抑制剂498

二、血凝素抑制剂498

第三节微生物来源的具有抗炎症作用的生理活性物质500

一、微生物来源的5-脂氧酶抑制剂500

二、微生物来源的磷酸脂酶A2抑制剂501

三、微生物来源的人白细胞弹性硬蛋白酶抑制剂503

四、微生物来源的溶磷脂酶抑制剂503

五、微生物来源的速激肽受体拮抗剂503

六、微生物来源的白三烯B4受体拮抗剂506

七、微生物来源的C5a受体拮抗剂507

八、微生物来源的肌醇-1，4，5-三磷酸受体拮抗剂508

九、微生物来源的白细胞介素1受体拮抗剂509

十、白细胞介素-1β转化酶抑制剂509

第四节微生物来源的作用于神经系统的生理活性物质510

一、微生物来源的兴奋性氨基酸受体-N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂510

二、微生物来源的抑制性氨基酸受体-γ-氨基丁酸-苯丙二氮?受体拮抗剂512

三、微生物来源的神经肽Y受体拮抗剂512

四、微生物来源的缩胆囊素受体拮抗剂513

第五节微生物来源的具有神经保护功能的生理活性物质514

一、微生物来源的神经营养因子类物质514

二、微生物来源的神经生长因子增强剂514

三、微生物来源的神经蛋白保护物质515

四、微生物来源的促轴突生长物质516

第六节微生物来源的具有抗氧化作用的生理活性物质517

一、氧化剂与疾病发生的关系517

二、微生物来源的抗氧化剂518

第七节微生物来源的具有其他生理活性的物质520

一、蛋白溶酶体抑制剂520

二、二酰甘油酰基转移酶抑制剂522

三、植物生长素信号转导抑制剂522

四、依赖于细胞周期蛋白的激酶抑制剂523

第八节微生物来源的麦角碱类生理活性物质524

一、麦角碱类化学研究的几个重要阶段524

二、临床应用的麦角碱类药物525

三、微生物来源的麦角碱类物质529

参考文献534

第一节农用抗虫抗生素*536++一、聚醚类抗生素537

二、非典型大环内酯类抗虫抗生素539

三、多杀菌素544

四、杀螨素545

第二节农用抗菌抗生素546

一、灭瘟素S546

二、春日霉素546

三、多氧霉素547

四、有效霉素548

五、泰妙菌素548

第三节除草及其他农用抗生素549

一、双丙氨膦549

二、除莠霉素550

三、赤霉素550

四、吡咯菌素551

五、脱落酸551

六、玉米赤霉醇552

第四节作为食品防腐剂的抗生素552

一、纳他霉素552

二、乳链球菌素553

第五节兽用抗生素与细菌耐药性554

一、抗菌生长促进剂554

二、通过饲养动物细菌的耐药基因向人体的传播555

三、对新西兰、瑞典和荷兰的调查情况559

四、从动物向人体传递耐药细菌的途径560

参考文献564

第一节生物转化的定义与研究内容566

第二节生物转化的基本类型567

一、还原反应567

二、氧化反应569

三、水解反应570

四、转移和裂合反应572

第三节生物转化与手性药物合成573

一、有关手性的几个基本概念574

二、开发手性药物的概况及现状578

第四节生物转化在现代制药工业中的应用583

一、脂肪酶在制药工业中的应用583

二、醇脱氢酶在制药工业中的应用595

三、环氧化物水解酶在制药工业上的应用602

四、其他一些酶在制药工业中的应用609

参考文献614

第一节生物转化与甾体药物制备概述616

第二节甾醇边链的生物降解与甾体药物制备620

一、甾醇边链的微生物裂解620

二、甾醇边链的选择性裂解622

三、两相分配系统中的甾醇边链切除637

第三节生物羟基化反应与甾体药物制备638

第四节生物氢化反应与甾体药物制备652

第五节其他有关的生物转化反应与甾体药物制备656

参考文献660