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绪论3

1.1 什么是药代动力学3

1.2 药代动力学在国内、外的发展3

1.3 药代动力学与其他学科的关系3

1.4 药代动力学在创新药物研究中的应用4

1.5 我国创新药物研发所面临的药代动力学方面的机遇与挑战4

第一部分 药代动力学基本理论9

第1章 药物吸收、分布、代谢和排泄9

1.1 基本理论9

1.2 药物的吸收9

1.3 药物的分布13

1.4 药物的代谢15

1.5 药物的排泄18

第2章 药代动力学模型20

2.1 房室模型及其基本原理20

2.2 一室模型23

2.3 多室模型29

2.4 多剂量给药34

2.5 非线性药代动力学36

2.6 非房室模型的统计矩分析41

第3章 非临床药代动力学46

3.1 非临床药代动力学研究46

3.2 动物药代动力学研究设计47

3.3 非临床药代动力学研究在药物开发阶段的应用49

第4章 临床药代动力学51

4.1 临床药代动力学的概念和目的51

4.2 临床药代动力学类型及房室模型51

4.3 临床药代动力学研究关注的主要参数及意义52

4.4 特殊人群药代动力学特点55

4.5 给药方案的设计和优化59

4.6 肝/肾功能不全患者剂量调整方法及实例分析62

第5章 群体药代动力学67

5.1 基本概念67

5.2 基本原理和方法68

5.3 研究软件70

5.4 模型化过程72

5.5 临床应用75

5.6 在新药研究中的作用77

第6章 遗传药理学与药物基因组学80

6.1 遗传药理学/药物基因组学的分子生物学基础80

6.2 药物反应变异的遗传多态性机制85

6.3 遗传药理学/药物基因组学与个体化药物治疗100

6.4 药物基因组学与新药研发中的新技术103

第7章 药物代谢酶109

7.1 Ⅰ相药物代谢酶109

7.2 Ⅱ相药物代谢酶113

7.3 体外药物代谢研究116

第8章 P-糖蛋白及其在药代动力学方面的作用117

8.1 P-糖蛋白的结构与功能117

8.2 P-糖蛋白对药代动力学的影响118

8.3 P-糖蛋白诱导和抑制所引起的药物相互作用125

8.4 P-糖蛋白介导的药物相互作用研究方法126

8.5 P-糖蛋白底物结构的预测129

8.6 P-糖蛋白在药物发现过程中的作用129

第9章 药物相互作用研究132

9.1 概述132

9.2 药物之间的相互作用133

9.3 药物相互作用研究方法147

第10章 药代动力学和药效动力学结合研究157

10.1 概述157

10.2 药效指标的选择157

10.3 药效学模型159

10.4 结合模型160

10.5 应用实例163

第11章 食物对药代动力学的影响170

11.1 食物的组成和分类170

11.2 饮食对药代动力学的影响173

11.3 开展药代动力学研究时需要注意的饮食问题179

第12章 眼用制剂药代动力学研究183

12.1 眼组织结构及生理特点183

12.2 眼用制剂的药代动力学研究185

12.3 对创新性眼用制剂研发中药代动力学研究的思考187

第13章 药代动力学计算软件、计算原理及注意事项192

13.1 常用药代动力学计算软件介绍192

13.2 药动学数据模型拟合方法和软件的选择194

13.3 经典房室模型的特点和模型的选择199

13.4 房室模型拟合的影响因素199

13.5 房室模型和统计矩方法的相互关系202

13.6 房室模型的稳健性202

13.7 有关药动学参数的几个概念203

13.8 平均驻留时间的计算204

13.9 特殊数据的处理204

第14章 人体生物利用度和生物等效性207

14.1 概述207

14.2 基本概念和影响因素207

14.3 生物利用度和生物等效性试验方法和原则209

14.4 缓、控释制剂生物等效性实验和评价216

第15章 治疗药物浓度监测218

15.1 概述218

15.2 治疗药物浓度监测的适用范围219

15.3 血药浓度的测定方法220

15.4 治疗药物监测常用标本及预处理222

15.5 有效血药浓度范围225

15.6 给药方案的设计和调整226

15.7 治疗药物浓度监测的新进展及应用228

15.8 治疗药物浓度监测指导合理用药实例232

第二部分 药代动力学研究方法与技术要求137

第16章 药品注册管理办法和临床药代动力学研究技术指导原则评述237

16.1 我国药品注册管理办法的历史与发展237

16.2 药品注册管理办法应用中存在的问题238

16.3 新的药品注册管理办法中与临床试验相关的内容238

16.4 临床药代动力学研究技术指导原则主要内容241

16.5 临床药代动力学研究技术指导原则应用中存在的主要问题241

16.6 在拟定药代动力学研究方案时的综合考虑241

第17章 创新药物临床药理学研究中有关药代动力学研究策略243

17.1 临床药理学研究贯穿整个药物临床开发过程243

17.2 临床药理学研究范畴243

17.3 药代动力学策略244

第18章 虚拟计算方法对化合物成药性预测248

18.1 化合物类药性的判断方法248

18.2 药代动力学参数预测249

18.3 药物相互作用预测252

18.4 分子毒性预测253

18.5 在线计算程序及数据库简介257

18.6 实例分析—Volsurf软件在预测药物的膜分配中的运用258

第19章 新药发现阶段高通量ADME研究261

19.1 概述261

19.2 高通量ADME研究方法262

19.3 高通量的缺陷267

第20章 生物样品处理方法269

20.1 药物在生物样品中的存在状态269

20.2 生物样品处理的一般原则270

20.3 常见的生物样品处理方法271

20.4 新的生物样品处理方法介绍279

20.5 新药研发阶段生物样品分析的发展趋势283

第21章 气相色谱法及其在生物样品分析中的应用284

21.1 概述284

21.2 气相色谱方法学开发287

21.3 毛细管柱色谱应用中常见的问题288

21.4 气相色-质谱联用技术289

21.5 研究实例291

第22章 高效液相色谱及其在生物样品分析中的应用298

22.1 高效液相色谱仪构成298

22.2 高效液相色谱方法的开发301

22.3 高效液相色谱应用中的常见问题分析305

22.4 快速分析色谱的基本理论和在高通量药物浓度测定方面的应用308

22.5 研究实例311

第23章 液相色谱-质谱联用技术319

23.1 概述319

23.2 液相色谱-质谱接口技术319

23.3 液相色谱-质谱质量分析器323

第24章 生物测定法334

24.1 生物测定法的由来和发展334

24.2 生物测定法的特点和生物反应类型335

24.3 生物测定法的应用336

24.4 抗生素微生物测定技术337

24.5 生物工程药物的生物测定技术344

24.6 中草药的生物测定技术347

第25章 同位素示踪技术在创新药物药代动力学研究中的应用354

25.1 标记同位素的选择354

25.2 同位素示踪法在药代动力学研究中的应用356

25.3 同位素示踪技术在物料平衡中的应用363

25.4 正电子发射断层显像技术367

25.5 结语370

第26章 Caco-2细胞与药物吸收372

26.1 概述372

26.2 Caco-2细胞的培养及细胞单层完整性评价方法372

26.3 口服药物吸收的研究方法378

26.4 Caco-2细胞模型在新药研发中的应用384

第27章 P450及其在新药研发中的作用389

27.1 人类细胞色素P450及分类389

27.2 与药物代谢有关的P450酶390

27.3 细胞色素P450酶的多态性392

27.4 细胞色素P450在药物研发中的意义392

27.5 与新药研究有关的P450酶系395

27.6 与P450酶有关的化合物酶稳定性和酶抑制研究395

第28章 微渗析技术在药代动力学研究中的应用397

28.1 微渗分析的基本原理397

28.2 微渗析技术398

28.3 微渗析原理的假设和误区403

28.4 微渗析技术在药学研究中的应用403

28.5 微渗析技术对于临床前研究的意义407

28.6 微渗析技术在临床方面的应用407

28.7 结论及前景409

第29章 生物样品分析方法的验证要求411

29.1 美国对分析方法验证的要求411

29.2 日本对分析方法验证的要求416

29.3 我国对分析方法验证的要求418

第30章 液相色谱-质谱联用技术在创新药物研究中的应用421

30.1 概述421

30.2 液相色谱-质谱联用法在化合物库鉴定中的应用421

30.3 液相色谱-质谱分析在药代动力学研究中的应用427

30.4 药物代谢研究442

第31章 药代动力学研究中的质量控制453

31.1 药代动力学研究的内容与质量控制453

31.2 质量控制的必要性454

31.3 药代动力学研究中全过程的质量控制454

31.4 质量控制措施456

第32章 人体药代动力学参数的预测460

32.1 概述460

32.2 人体主要药代动力学参数的预测460

32.3 首次应用于人体时最大起始剂量估算471

32.4 临床有效剂量的估算472

32.5 人类微剂量研究473

第33章 健康人体药代动力学研究的设计477

33.1 临床药代动力学研究的重要性及内容477

33.2 临床药代动力学研究的前提条件478

33.3 健康人体药代动力学研究的试验设计要点478

33.4 健康人体药代动力学研究的试验设计常见问题481

第34章 口服缓、控释制剂的临床药代动力学特点及试验设计484

34.1 口服缓、控释制剂的生物药剂学特点484

34.2 口服缓、控释制剂药物的药理特点484

34.3 口服缓、控释制剂的临床药代动力学特点485

34.4 口服缓、控释制剂临床药代动力学试验设计要点486

第35章 说明书中药代动力学内容撰写要求488

35.1 说明书中药代动力学内容撰写的总体要求和涵盖范围488

35.2 说明书中药代动力学部分的具体内容和表述方式488

35.3 各类药物说明书中药代动力学特点498

35.4 国内外说明书中药代动力学内容的分析及建议499

第36章 药代动力学在茚地那韦发现和开发中的作用501

36.1 概述501

36.2 茚地那韦的发现501

36.3 茚地那韦的开发508

36.4 结语512

第37章 药物开发终止以及近年来从市场上撤回的药物分析515

37.1 药物在临床试验期间终止开发515

37.2 上市后撤市518

第38章 药物研究的实验记录和档案管理524

38.1 药物研究资料的范围524

38.2 药物研究资料管理的重要性524

38.3 对药物研究实验记录的一般要求524

38.4 对药物研究资料的具体要求526

38.5 药物研究资料的归档和保存534

38.6 电子记录及电子签名534

38.7 电子化系统在药物临床试验中的应用535

第39章 创新药物研发过程中的信息查询540

39.1 文献检索540

39.2 专利检索542

39.3 结语543

索引544